贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的近期疗效和安全性分析

郑锦飞

目前，人们的生活方式在经济快速发展的今天发生了很大的变化，尤其是饮食结构改变显著，从而在不同程度上增加了结直肠癌的发病率。现阶段，在全世界范围内，结直肠癌的发病人数每年超过100 万［1］。该类疾病患者在早中期采取手术治疗，同时术后采取相应的辅助治疗措施可使其5 年生存率超过80%。但是在对此类患者诊断期间也存在远处转移，此类患者的5 年生存率只有8%［2］。现阶段，贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合标准化疗已成为mCRC 的一线标准治疗。但是如果实施西妥昔单抗治疗就需要检测患者的K-ras基因状态，该药只对K-ras 野生型患者具有一定的治疗效果。近几年，我国新的靶向药物——贝伐珠单抗问世，该药物的治疗效果不会被患者K-ras 基因状态影响，同时同西妥昔单抗相比价格更实惠，成为了晚期结直肠癌患者新的治疗选择［3］。所以，本研究选择2018 年1 月～2021 年2 月利用贝伐珠单抗联合化疗药物治疗的49 例mCRC 患者作为研究对象，分析治疗效果和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年1 月～2021 年2 月收治的49 例mCRC 患者作为研究对象，其中男25 例，女24 例；年龄23～77 岁，平均年龄(58.52±12.36)岁；结肠癌30 例、直肠癌19 例。

1.2 方法 全部患者均给予贝伐珠单抗联合化疗治疗。采用贝伐珠单抗剂量为5 mg/kg 治疗的患者40 例，间隔2 周进行1 次用药，其中联合奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶(mFOLFOX6)方案化疗16 例，联合伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案治疗20 例，4 例仅实施伊立替康化疗；采用贝伐珠单抗剂量为7.5 mg/kg 治疗的患者9 例，用药频次为1 次/3 周，4 例联合奥沙利铂+卡培他滨(XELOX 方案)化疗，3 例仅采用卡培他滨化疗，2 例仅实施氟尿嘧啶化疗。贝伐珠单抗联合方案中，一线治疗20 例、二线治疗19 例、三线治疗7 例、四线和五线治疗3 例。

1.3 观察指标及判定标准 观察患者的治疗状况、近期疗效、TTP、同贝伐珠单抗治疗有关的不良反应发生情况。贝伐珠单抗治疗≥2 个周期后行疗效评价，每周期对不良反应进行记录。按照有关评价标准将治疗效果分为完全缓解(CR)、PR、SD、PD。与贝伐珠单抗有关不良反应根据美国国立癌症研究所常见毒性事件3.0 毒性评价标准进行判定，分为0～4 级。

2 结果

2.1 治疗状况 49 例患者中有44 例可评价疗效，其余5 例不能评价疗效患者中因出现不良反应未复查2 例、用药没有达到评价时间3 例。49 例患者中，贝伐珠单抗停用原因：19 例由于病情进展而停用，4 例因进行手术而停用 (肝转移灶切除术和肠肿瘤切除术各2 例)，8 例因不良反应而停用，2 例由于经济原因而停用。49 例患者接受贝伐珠单抗联合化疗平均治疗周期为5.2 个周期。

2.2 近期疗效 44 例可评价疗效患者中，PR 8 例、SD 24 例、PD 12 例，有效率为18.18%(8/44)，疾病控制率为72.73%(32/44)。见表1。一线治疗中有3 例患者结肠癌单纯肝转移发生了肝转移灶从潜在可切除成为可切除病灶，成功实施了肝转移灶R0 切除术。

表1 44 例患者的近期疗效［n(%)，%］

2.3 TTP 49 例利用贝伐珠单抗联合化疗治疗过程中出现疾病进展39 例。可评价疗效的44 例患者中位TTP 为6.5 个月，一线、二线、三线治疗患者的中位TTP 分别为8.11、4.79、4.21 个月。

2.4 同贝伐珠单抗治疗有关的不良反应 化疗所引起的主要不良反应为白细胞下降、腹泻、呕吐、恶心、纳差、乏力等，同贝伐珠单抗治疗有关的不良反应以出血、蛋白尿和高血压等为主。全部患者均评估不良反应，高血压、蛋白尿、出血发生率分别为16.33%(8/49)、6.12%(3/49)、28.57%(14/49)，其中出血中咳血2 例、血便3 例、血尿2 例、痔疮1 例、鼻衄6 例，均为1～2 级；肠穿孔1 例，发生率为2.04%(1/49)。见表2。本组治疗前有5 例患者有不全肠梗阻病史，采取贝伐珠单抗+伊立替康为主化疗方案治疗后3 例患者发生了肠梗阻加重；采用贝伐珠单抗+奥沙利铂或氟尿嘧啶方案治疗后2 例肠梗阻缓解。

表2 49 例患者同贝伐珠单抗治疗有关的不良反应发生情况［n(%)］

3 讨论

现阶段，mCRC 以FOLFIRI、XELOX、FOLFOX 等为常用的联合化疗方案，上述方案都存在一定的效果，可以互换着在一线和二线治疗中使用。现阶段对于分子靶向治疗、基因分型的研究日渐加深，靶向药物与化疗药物联合应用于治疗中成为了一种重要的mCRC治疗选择。有研究推荐，针对K-ras 野生型患者利用西妥昔单抗+化疗在一线和二线治疗mCRC。现阶段我国已经获得认证的可对Kars 基因状态实施检测的机构不多，较多的乡镇医院以及二级医院并不能进行此项检测；并且对于患者来讲，西妥昔单抗存在价格昂贵的缺点，很多患者并不能承受此种经济压力，进而影响了该药在临床中的推广应用［4-6］。

血管内皮生长因子(VEGF)是一个加快血管生成的因子，利于血管内皮细胞增加，从而形成新的血管。因此，该因子是肿瘤治疗中的重要靶点。VEGF 的单克隆抗体即为贝伐珠单抗，可与VEGF 结合，防止VEGF与内皮细胞表面受体结合，进而对生成新生血管和增殖内皮细胞产生抑制作用，实现抗肿瘤效果［5-7］。临床使用贝伐珠单抗不需要对K-ras 基因状态进行检测，无论何种类型都可获得一定效果。此药同西妥昔单抗相比价格较低，患者承受力较高。此药同化疗存在协同效果，一线治疗mCRC 患者在治疗效果提升的同时也可延长生存时间［8-10］。

本研究中，44 例可评价疗效患者的有效率仅有18.18%，结果不理想。可能是由于临床中患者情况参差不齐，本组中存在不全肠梗阻、高龄等停药患者，对于患者不能选择，只可以结合患者情况而采取适合的治疗办法。大部分患者纳入研究时已经为疾病再次进展，多数只能进行二线、三线药物治疗。44 例患者中，有25 例是二级及以上治疗，贝伐珠单抗+化疗尽管有较低的有效率，但其疾病控制率较高。说明贝伐珠单抗+化疗在控制mCRC 患者临床表现或缓解病情方面具有显著优势。采取一线治疗的19 例患者中有3 例患者在就诊时就发现了其肝内病灶为潜在可切除，患者经有效治疗后其病灶显著减少，病情进行肝转移灶R0 切除术比较成功，且术后未出现有关并发症。

本研究中，5 例存在不全肠梗阻病史，采取贝伐珠单抗+伊立替康为主化疗方案治疗后3 例患者发生了肠梗阻加重。mCRC 采取贝伐珠单抗治疗存在较高的安全性，常见的蛋白尿、鼻衄等不良反应均在可控制的范围内，存在较少的胃肠穿孔、血管栓塞等并发症，但治疗过程中若存在上述病例也要高度重视。

综上所述，贝伐珠单抗联合化疗治疗mCRC 可行性较高，一线治疗的近期效果较好，同时其疾病控制率也很高；二线及以上效果不理想，但是疾病控制率还可以，能够在一定程度上延缓病情以及控制症状。同时贝伐珠单抗有关不良反应较少，且患者耐受性良好。