氟达拉滨联合利妥昔单抗治疗恶性淋巴瘤的疗效探讨

刘畅

恶性淋巴瘤主要分两种，分别为非霍奇金淋巴瘤类与霍奇金淋巴瘤，早期霍奇金淋巴瘤的临床治愈率约为90%［1］，霍奇金淋巴瘤进展期的复发率较高，约为20%～30%［2］。临床通过参照危险因子和预后因子对治疗进行分类，可以为患者谋求更多的利益。对处于低度恶性的非霍奇金淋巴瘤临床无法将其彻底治愈，中高度恶性的非霍奇金淋巴瘤治疗效果也较差。此次研究对氟达拉滨联合利妥昔单抗治疗恶性淋巴瘤的疗效进行了探讨，希望可以为临床治疗恶性淋巴瘤患者提供科学的依据，研究报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年6 月～2019 年5 月入住本院的112 例恶性淋巴瘤患者，分为对照组和研究组，每组56 例。对照组男38 例，女18 例；年龄29～58 岁，平均年龄(43.5±4.9)岁；其中17 例霍奇金淋巴瘤，39 例非霍奇金淋巴瘤。研究组男37 例，女19 例；年龄31～59 岁，平均年龄(45.0±4.7)岁；其中18 霍奇金淋巴瘤，38 例非霍奇金淋巴瘤。两组一般资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。纳入标准：入选患者均确诊为恶性淋巴瘤，其症表现为淋巴结肿大，发热、盗汗、消瘦及全身疲乏等；年龄＞18 岁；无严重精神障碍；血液检测血小板及白细胞数量出现减少，骨髓发生浸润，纵隔淋巴结表现出肿大现象。排除标准：排除对本次应用药物有过敏现象者；排除有癫痫等异常神志者；排除存在心、肝、肾等严重功能障碍的患者；排除乙肝病毒感染者；排除哺乳期妇女或是孕妇。获本院伦理委员会通过。

1.2 方法 两组患者入院后，均进行全面检查，如免疫酶标、病理学活检、骨髓穿刺、肝肾功能、生化及血常规等指标。

1.2.1 对照组 应用氟达拉滨(江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20064228，规格：50 mg/支)治疗，剂量参照患者体表面积计算(25 mg/m2)，应用100 ml 的氯化钠(浓度为0.9%)予以释稀，静脉滴注，1 次/d(输注时间＞30 min)，连用5 d。

1.2.2 研究组 在对照组基础上加用利妥昔单抗［瑞士 Roche Pharma (Schweiz) Ltd.，注册证号J20170005，规格：50 ml∶500 mg］治疗，剂量参照患者体表面积计算(375 mg/m2)，应用适量的葡萄糖(浓度为5%)予以释稀，使浓度保持在1 mg/ml，药物配制后常温可放置12 h，如果处于2～8℃的冷藏条件，能够保存24 h 左右。初次滴注的患者，滴注不宜过快，可维持50 mg/h 的滴速，滴注1 h 后若不存在输液反应，便可适当提升滴注速度，但最快滴注速度≤400 mg/h。再次滴注，滴速可在100 mg/h，无输液反应的出现，便可提升滴速，直到400 mg/h，1 次/周，治疗4 周。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 临床疗效 分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)，CR：肿瘤消失不见＞1 个月；PR：未生成新的病灶，病灶最大垂直直径及最大直径的乘积较原来缩小50%左右；SD：病灶最大垂直直径及最大直径的乘积缩小＜50%，增大≤25%，此状况≥1 个月；PD：病灶体积增大＞25%，并生成了新的病灶，病情恶化［3］。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.3.2 血清因子 包括LDH、PDGF-BB、sCD40L、Hepcidin 四项。采取患者治疗前及1 个月后10 ml 的空腹静脉血，应用转速为3000 r/min，离心分离3 min，取上清液置于-80℃的冰箱等待检测。应用全自动生化分析仪(D280)，应用速率法对血清LDH 水平实施检测。PDGF-BB、sCD40L 及Hepcidin 水平应用酶联免疫吸附法实施检测，之后进行标准曲线的绘制，后在450 mm 波长处检测样本的吸光度，后将PDGF-BB、sCD40L 及Hepcidin 的浓度实施计算［4］。

1.3.3 不良反应 统计贫血、淋巴细胞减少、白细胞(WBC)减少及感染等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示，采用t检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 研究组治疗总有效率高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较［n(%)］

2.2 两组患者治疗前后血清因子水平比较 治疗前，两组患者LDH、PDGF-BB、sCD40L、Hepcidin 水平比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，研究组患者LDH、PDGF-BB、sCD40L、Hepcidin 均优于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清因子水平比较()

表2 两组患者治疗前后血清因子水平比较()

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05

2.3 两组不良反应发生情况比较 研究组不良反应发生率低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较(n，%)

3 讨论

恶性淋巴瘤是临床较为多见的疾病，主要是由于受内外因素影响引发的造血淋巴组织发生病变疾病。临床治疗淋巴瘤的方法比较多，除了进行化疗以外，还需要根据患者的实际情况进行相应的药物治疗。氟达拉滨是一种嘌呤类氟化核苷酸类似物，也是一种抗病毒药物，该药物主要是对聚合酶、DNA 引物酶、核苷酸合成酶、DNA 连接酶进行抑制来阻断DNA 合成，最终可以降低肿瘤细胞DNA 复制、转录，以便延缓疾病的发展进程［5］。氟达拉滨在恶性淋巴瘤治疗中可以对肿瘤的增值、转移进行抑制，活性程度比较高，进而可以有效促进肿瘤细胞凋亡［6］。本文结果表明研究组治疗总有效率高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

恶性淋巴瘤的发病原因可能与体内炎性反应细胞因子被自身免疫细胞激活，导致红细胞释放、合成受到抑制，显著降低了红细胞成活率、生成率、存活时间，最终导致了机体铁稳态失衡，引发了贫血发生［7］。恶性淋巴瘤发生后机体中B 淋巴细胞受癌细胞的影响，水平会明显下降，最终会导致体液免疫功能发生异常。利妥昔单抗可以与B 细胞表面的CD20 紧密结合发挥免疫作用，进而可以借助补体依赖的细胞毒作用来将靶细胞杀伤，后通过其人源性的Fc 区结合人效应细胞的N 受体，如自然杀伤细胞及巨噬细胞等，通过对抗体产生依赖的细胞将细胞毒作用传导至癌细胞，产生杀伤靶细胞的效果。本研究结果表明研究组不良反应发生率低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

有关资料显示，利妥昔单抗可以使具有耐药性的B 细胞非霍奇金淋巴瘤细胞株产生增敏，进而会促使靶细胞发生凋亡，可以显著增强很多化疗治疗药物的效果［8，9］。本研究结果显示，治疗后，研究组患者LDH、PDGF-BB、sCD40L、Hepcidin 均优于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。Hepcidin 和白介素-6 可以合成并分泌影响肿瘤的炎症因子，铁代谢及炎症因子的合成会致使贫血的发生。Hepcidin 可有效抑制细胞内铁的释放，还参与了铁代谢以及肝脏的合成，其聚集于巨噬细胞内，通过肠道被吸收，一定程度上降低了红细胞生成利用率。sCD40L 属于一种跨膜糖蛋白，其可以刺激B 淋巴细胞活化，其位于胞质外区。sCD40L 的有效成分CD40L 具有较强生物活性。体内癌细胞数量减少会表现为sCD40L 的水平增高，使血管系统的生物学功能得到极大的增加。PDGF 属于一种血管新生调控因子，它在新生肿瘤转移、生长、发展期间发挥着重要的作用，在正常的机体中，PDGF 一般处于抑制状态，水平较低，但是在肿瘤患者机体中，PDGF 水平显著升高。血管的新生属于恶性肿瘤生成及发展比较重要的环节，血管生长会将营养物质、氧提供给肿瘤细胞，如果肿瘤渐渐步入血管形成期，其生长速度已经不能被有效地抑制。降低PDGF-BB 水平不仅可抑制血管形成，还可促进肿瘤细胞的坏死，进而控制癌细胞的扩散。LDH 属于一种糖异生酶，其主要存在骨骼肌、肝、心、肾脏等部位的糖酵解酶内。在国际上，LDH 属于重要的淋巴瘤预后检验指标，其对于恶性淋巴瘤具有较为准确的诊断。本文通过对112 例恶性淋巴瘤患者的LDH 水平、血清PDGF-BB、sCD40L 及Hepcidin 进行研究，证实了氟达拉滨联合利妥昔单抗的应用对于降低患者LDH 水平、血清PDGF-BB 及Hepcidin 效果较好，对于sCD40L 水平的升高有很好的效果。

综上所述，应用氟达拉滨联合利妥昔单抗治疗恶性淋巴瘤，患者的各血清因子水平获得极大的改善，不良反应较少，疗效理想，可推广应用。