病理性近视黄斑病变的研究进展

彭梦颖, 周 琼

0引言

近视是世界范围内导致视力损害的重要原因之一，在过去的30a中，近视的患病率显著增加[1]。据估计，到2050年，全球将约有47.58亿近视患者，其中高度近视患者约占总人口的9.8%[2]。高度近视是病理性近视的重要危险因素，病理性近视引起的眼底并发症是引起视力损害的重要原因。病理性近视通常表现为屈光度在-6.00D以上，眼轴>26mm，并伴有眼底的病理性改变[3]。其中，病理性近视所致的黄斑病变已被发现是导致不可逆失明最常见的原因。随着我国近视患病率的不断升高，针对病理性近视黄斑病变的研究凸显重要。本文将深入系统的将病理性近视黄斑病变的分类、诊断及治疗方法做一综述。

1病理性近视黄斑病变的定义与分类

病理性近视引起的眼轴过度伸长会导致后极部出现一系列视网膜和脉络膜病变，这些病变统称为近视黄斑病变[4]。早在1970年，Curtin等[5]就提出了近视黄斑病变的定义，包括脉络膜视网膜萎缩、漆裂纹、后巩膜葡萄肿、视盘倾斜等特征病变。1984年Avila等[6]根据脉络膜视网膜萎缩程度提出了近视黄斑病变的分级标准，包括M0～M5(表1)，但是这种分级标准在实际运用中存在一些缺陷。2015年，病理性近视荟萃分析(META-PM)研究小组[4]提出了统一的病理性近视黄斑病变的分类标准(表2)，将近视黄斑病变分为5类，并增加了3个导致中央视力丧失的附加病变，这些附加病变可以存在于任何一类近视黄斑病变中，此外后巩膜葡萄肿被认为是病理性近视的特征性改变。此分类标准易用于临床及研究，但是缺少了对牵拉性近视黄斑病变的描述。最近，Ruiz-Medrano等[7]提出了近视黄斑病变的一种新的分类系统，称之为ATN分类系统(表3)，该系统包括了三个重要的病理性近视眼底改变成分：萎缩(atrophy,A)、牵拉(traction,T)和新生血管(neovascularization,N)，更完整地描述了病理性近视的黄斑病变，从而以更系统的方式分类，既易于理解又易于应用。

2萎缩性近视黄斑病变

萎缩性近视黄斑病变(atrophic myopic maculopathy,AMM)会导致最佳矫正视力(best corrected visual acuity, BCVA)逐渐下降。AMM的发病机制尚不清楚，有研究认为与后巩膜葡萄肿有关，巩膜的扩张变薄和脉络膜的退化萎缩导致无法提供视网膜所需的氧气和营养，最终导致视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)层和神经上皮层的变薄[8]。脉络膜变薄在豹纹状眼底向弥漫性萎缩发展中起着关键作用[9]。脉络膜变薄主要与年龄和近视程度有关[10]，年龄越大，近视屈光度越高，萎缩性黄斑病变越严重[11]。还有研究认为血压升高也是其危险因素之一[12]。

表1 1984年Avila等[6]应用的近视黄斑病变分级标准

表2 2015年META-PM研究小组提出的近视黄斑病变分类标准

表3 2018年近视黄斑病变ATN分类系统

AMM最初为局灶性的脉络膜视网膜退行性病变，随后融合形成大片萎缩灶，最终可累及黄斑[13]。Fang等[9]根据META-PM研究小组提出的分类对高度近视患者进行了10a以上的随访，描述了近视黄斑病变最常见的进展模式：弥漫性萎缩由视盘周围向黄斑延伸，斑片状萎缩时原萎缩灶逐渐增大。从光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)中我们可以观察到随着脉络膜变薄程度的增加，RPE受到影响，眼底自发荧光(fundus autofluorescence,FAF)会减弱。但也有研究发现，脉络膜变薄时也可能存在良好的BCVA以及FAF，这表明脉络膜厚度并不是一个衡量视觉功能的可靠指标[14]。

目前，治疗近视性脉络膜视网膜萎缩的方法有限。早期积极进行玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子(vascular endothlial growth factor，VEGF)药物治疗，有助于减缓近视脉络膜新生血管(myopia choroidal neovascularization,mCNV)周围萎缩区域的发展，但也有研究认为抗VEGF治疗会加快脉络膜视网膜的萎缩。另一种方法是后巩膜兜带术，Mateo等[15]成功利用硅胶植入物加固黄斑后的巩膜，但是仍会发生局部RPE的萎缩。目前还没有特异针对脉络膜视网膜萎缩的药物治疗。然而，移植RPE片和单个RPE细胞悬液已用于治疗ARMD，该方法也有望用于近视性脉络膜视网膜萎缩[7]。

3牵拉性近视黄斑病变

3.1定义牵拉性近视黄斑病变(myopic traction maculopathy, MTM)包括玻璃体黄斑牵拉(vitreomacular traction, VMT)、黄斑劈裂、黄斑裂孔(macular hole, MH)及MH伴视网膜脱离(macular hole retinal detachment, MHRD)。后巩膜葡萄肿产生的外部牵拉力和玻璃体黏附的牵拉力共同导致MTM的进展。

3.2 VMT及黄斑前膜玻璃体后皮质和内界膜 (inner limiting membrane，ILM)形成了玻璃体黄斑的交界面(vitreomacular interface, VMI)，其中在视盘、血管弓和中央凹处附着较紧密，后极部外凸可导致玻璃体后脱离(posterior vitreous detachment, PVD)，残留的玻璃体皮质紧密附着在ILM上，从而诱导黄斑前膜(epiretinal membranes, ERM)的发生[16]。Itakura等[17]发现高度近视的患者中PVD患病率为43.2%，是正常眼的5倍。大约11.3%～45.7%的高度近视患者有ERM[18]。在OCT图像上，ERM是位于ILM上方的高反射带，主要由胶质细胞组成[16]。ERM分为两型：Ⅰ型是在ILM和ERM之间存在Ⅱ型胶原蛋白，而Ⅱ型ERM中几乎没有胶原蛋白。根据这两种分型，手术方法有所不同。Ⅰ型ERM理论上需要双重剥膜(EMR+ILM)，因为单纯的ERM剥离可能会在ILM表面有胶原残留，导致复发，相比之下，Ⅱ型ERM可以进行单纯剥离ERM[16]。然而，尽管证实双重剥膜后复发率降低，但是否剥除ILM仍存在争议。

3.3黄斑劈裂黄斑劈裂指视网膜各层的逐渐分离，但各层仍由Müller细胞连接。Ceklic等[19]根据将近视黄斑劈裂分为内层劈裂(内丛状层、神经节细胞层和神经纤维层)、外层劈裂(外丛状层和外核层)和内层+外层劈裂。OCT是诊断和随访黄斑劈裂的常规检查。近视黄斑劈裂通常进展缓慢，在长时间内视力可能保持稳定，有病例报道黄斑劈裂可以得到自发改善[20]。也有研究报道了黄斑劈裂继发中心凹脱离和全层MH[21]。对于稳定的黄斑劈裂，可以保守治疗，然而，一旦病情恶化，手术是唯一的治疗方法。手术主要通过玻璃体切除术减少玻璃体对黄斑的牵引力，同时联合ILM剥离术减少术后细胞增殖和ERM的形成[22]，但它存在较高的医源性损伤风险，如全层MH[23]。一项荟萃分析显示，ILM剥离术后解剖效果较好，但BCVA的增加或并发症的减少没有统计学差异[24]。

3.4 MH及MHRDMH的发生会导致明显的视力损害[25]。在高度近视眼中，MH的形成常与黄斑劈裂有关，这是和非近视眼MH的重要区别。MH进一步发展会导致视网膜脱离。MHRD患者的视力预后差，眼轴长度>30mm和黄斑萎缩预示着更差的解剖和视力预后[26]。无症状的近视MH通常可以只观察不处理，但在玻璃体明显牵拉或板层MH引起视力下降时，需手术治疗，标准的治疗方法是玻璃体切除术+ILM剥离术。为实现MH完全关闭，Shimada等[27]进行了保留中心凹的ILM剥离术，获得了较好的视觉和解剖效果。Yamashiro等[28]提出了一种ILM翻转遮盖术，在MH周围进行ILM剥离，部分ILM皮瓣附着在MH的边缘，将ILM皮瓣覆盖MH，促进MH的解剖闭合。研究表明，这种倒置ILM皮瓣技术能在不损害视力的情况下实现MH完全闭合[29]。有研究报道了倒置ILM皮瓣术治疗MHRD的良好疗效[30]。黄斑加压术是治疗MHRD的另一种方法[31]。在难治性病例中，黄斑加压术联合玻璃体切除和ILM剥离术可能是一种有前景的替代治疗方案[32]。

4新生血管性近视黄斑病变

4.1漆裂纹漆裂纹是RPE-Bruch膜-脉络膜毛细血管复合体的破裂所致，病变呈多发黄白色不规则线状条纹，通常出现在黄斑病变的早期[33]。研究发现，漆裂纹的存在与较高的mCNV发病率有关[34]。

4.2 CNV后巩膜葡萄肿可导致Bruch膜破裂，RPE细胞暴露于某些细胞外基质刺激了VEGF的生成，VEGF从破裂的Bruch膜孔迁移进入脉络膜后，促进了CNV的发展[35]。与健康对照组相比，mCNV患者房水中VEGF水平更高[36]。一项研究报道了3次注射贝伐单抗后，mCNV患者房水中VEGF显著减少[37]。这表明血管生成因子的增加导致了mCNV的发展。据报道，约有5.2%～11.3%的病理性近视患者会继发CNV[38]，而且女性发病率较高[39]。

4.3 Fuchs斑Fuchs斑是CNV破裂出血后色素增生形成的黑色萎缩斑，提示mCNV晚期，此后引起的脉络膜视网膜萎缩会导致BCVA的下降，视力预后差。

4.4诊断CNV的眼底荧光血管造影(funds fluorescein angiography,FFA)通常在早期显示高荧光，在晚期出现渗漏，这是典型CNV活动性的标志。mCNV的渗漏较轻，有助于将mCNV与其他病因的CNV区分开来。对于新发的mCNV，FFA比OCT更敏感[40]。将FFA与OCT相结合，mCNV的诊断灵敏度将提高到97%[41]。吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)能很好地显示漆裂纹，并能穿透血液、色素和渗出物，是对mCNV疑难病例诊断很有价值的补充检查。运用OCT可以观察到mCNV的三个不同的阶段：活动期表现为RPE上方的高反射隆起[42]；瘢痕期表现为CNV内表面高反射，以下组织信号衰减；在萎缩期，病灶变平，出现脉络膜视网膜萎缩。光学相干断层血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)是一种基于OCT的新型无创扫描技术，对mCNV诊断的敏感性高(90%～94.1%)，特异性高(93.75%)[43]。然而，在眼轴很长的患者中，OCTA识别CNV仍然具有挑战性，因此应与OCT联合运用[44]。

4.5治疗

4.5.1激光光凝术与光动力疗法过去，视网膜激光光凝可用于治疗中心凹旁/外的mCNV，但易引起中央暗点和黄斑萎缩，这限制了激光光凝在临床上的应用[45]。由于光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)可以选择性破坏新生血管，因此对正常组织的破坏更少。Coutinho等[46]评估了PDT的长期安全性和有效性，在随访5a后BCVA提高者占53.5%。然而，在更长的随访研究中发现，PDT治疗后出现的脉络膜视网膜萎缩会进一步加重黄斑部缺血，导致CNV复发[47]。

4.5.2抗VEGF治疗随着抗VEGF药物的出现，抗VEGF治疗已成为mCNV的一线治疗方法。多项研究证实抗 VEGF 药物可通过抑制新生血管形成，减轻渗漏，从而改善视功能[48]。目前在国内临床中使用的抗VEGF药物有康柏西普(Conbercept)、阿柏西普(Aflibereept)、雷珠单抗(Ranibizumab)。临床实验证明，康柏西普对mCNV具有良好的疗效且安全性高[49]。而阿柏西普的眼内注药剂量显著低于其他药物，且半衰期长，疗效更持久。雷珠单抗具有灵敏度高、特异性强、高效、低毒等特点。根据抗VEGF药物治疗年龄相关性黄斑病变的经验，起初在mCNV的治疗中也使用了3次治疗后按需治疗(3+PRN)的治疗方案。但最新研究认为，在mCNV确诊后2wk内，应立即给予单次玻璃体内抗VEGF治疗，然后根据每次随访时的疾病活动进行按需给药(1+PRN)[39]。

5展望

近视是全球引起视力损害的公共问题，病理性近视黄斑病变是世界范围内，尤其是东亚地区造成视力损害的主要原因之一。后巩膜葡萄肿不断拉伸后极部组织引起解剖改变，从而导致各种类型的黄斑病变。近几年对病理性近视关注较多的是萎缩性的黄斑病变，如2015年提出的META-PM研究小组提出的分类标准，尽管它有助于识别萎缩的各个阶段，但它不能解释牵引性的黄斑病变，而且仅将mCNV视为一个附加病变，没有对近视黄斑病变进行系统的分类。而2018年最新提出的ATN分类系统在META-PM研究小组提出的分类的基础上增加了新生血管和牵拉的部分，能更精确定义病理性近视黄斑病变的各个阶段，有助于全方位识别各类黄斑病变的发生，有很好的临床应用前景。患者ATN分类的变化也将给我们提供更多有关疾病演变及治疗预后的信息。由于病理性近视黄斑病变往往不是单因素造成的，萎缩性、牵拉性及新生血管性成分常共同参与，而目前对于各类黄斑病变的治疗往往是针对单个因素，没有形成总的具有指导意义的治疗原则。ATN分类系统的应用能否有助于病理性近视黄斑病变的综合诊断和治疗，这有待我们继续研究。