APP下载

中药粉体物理指纹图谱研究进展

2021-01-29张煜皓王雅雯宿军慧戴胜云乔延江

分析测试学报 2021年1期
关键词:浸膏粉体粉末

张煜皓,王雅雯,宿军慧,戴胜云,乔延江, 罗 赣*,徐 冰*

(1.北京中医药大学 中药信息学系,北京 102400;2.北京市科委中药生产过程控制与质量评价北京市重点 实验室,北京 102400;3.教育部中药制药与新药开发关键技术工程研究中心,北京 102400; 4.中国食品药品检定研究院,北京 100050)

《中国药典》(2020年版,一部)共收载中药(TCM)成方和单味制剂1 607种[1],其中片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等中药口服固体制剂共约1 345种,占比约84%。涉及的中药粉体包括中药散剂、颗粒剂,以及其他中药口服固体制剂中间体,如中药饮片细粉、中药浸膏粉和制粒过程中所得的颗粒等。因此,中药粉体是中药口服固体制剂成型工艺原料、中间体和部分剂型产品的重要形态之一。

受原料和制备工艺的影响,同品种、不同批次或不同来源的中药粉体不仅化学性质存在差异,物理性质也存在波动[2-3]。粉体的物理性质与制剂的质量属性和成型工艺密切相关,直接或间接影响药品的质量[4-5]。2020年9月,国家药监局发布《中药新药质量研究技术指导原则(征求意见稿)》[6],指出:关键中间体物理性质研究是制剂处方设计的基础,对于浸膏粉,在普通粉体研究(包括流动性、吸湿性等)的基础上,还应对浸膏粉的整体特征进行研究。为实现中药粉体物理质量属性的整体表征,张毅等[7]借鉴中药化学指纹图谱概念和SeDeM专家系统有关方法,率先提出构建中药提取物粉末物理指纹图谱的方法,以评价中药粉体批间质量一致性,快速定位粉体缺陷性质,为中药粉体质量控制、口服固体制剂处方和工艺的设计与工艺改进奠定了基础。

本文系统综述了近年来中药粉体物理指纹图谱的研究进展,包括物理指纹图谱指标的体系设计、分析测试、数据标准化和可视化方法,以及物理指纹图谱在中药破壁粉、中药浸膏粉、中药颗粒、药用辅料质量一致性评价和制剂处方设计中的应用以及未来的研究方向。

1 中药粉体物理指纹图谱的构建方法

中药粉体物理指纹图谱的构建应遵循规范化和标准化流程[8]:明确粉体功能→设计粉体评价的一级和二级物理质量指标体系→测定或计算各二级指标数据→二级指标标准化转换→绘制雷达图→相似度分析或模式识别→得出结论(见图1)。

图1 中药粉体物理指纹图谱的构建方法Fig.1 Construction method of the physical fingerprint of TCM powders

1.1 指标体系的设计

物理指纹图谱的构建以满足制剂成型或质量一致性评价等功能需求为导向,由若干一级指标和二级指标构成,其中一级指标与粉体的性能或功能有关,如密度、均一性、流动性、可压性和稳定性等。二级指标是表征一级指标的具体参数,如表征粉体密度的真密度、堆密度和振实密度;表征粉体均一性的粒径<50 μm百分比和相对均齐度指数;表征粉体流动性的豪斯纳比、休止角、压缩性指数和粉末流动时间;表征粉体可压性的颗粒间孔隙率、压缩性指数(即卡尔指数)和内聚力指数;表征粉体稳定性的干燥失重和吸湿性等。

针对不同的评价对象或应用场景,应遵循中药质量源于设计(Quality by design,QbD)的基本原则[9],设计不同的物理质量属性指标体系。如评价直接压片的粉末,设计其物理指纹图谱包含5个一级指标和12个二级指标[10-11]。若采用直接压片工艺制备口腔分散片,所需粉末的物理指纹图谱需在直压粉体指标体系基础上,添加分散性一级指标及表征分散性的二级指标(包括泡腾性、带挡板崩解时间和无挡板崩解时间)[12-13],如图2所示。

图2 中药粉体物理指纹图谱的一级指标和二级指标示意图Fig.2 Grade I and Ⅱ indexes contained in the physical fingerprint of TCM powders

1.2 指标测试或计算方法

1.2.1 药典方法中药粉体物理指纹图谱二级指标的测定,首选法定标准(如药典)收载方法。《中国药典》(ChP ,2020年版)第四部中收录了粒度和粒径分布测定法(通则0982)、比表面积测定法(通则0991)、固体密度(通则0992)、堆密度和振实密度的测定法(通则0993)、干燥失重测定法(通则0831)、药物引湿性试验(指导原则9103),并在堆密度和振实密度的测定法(通则0993)中介绍了压缩性指数和豪斯纳比率的计算公式[14]。

除中国药典外,还可参考欧洲药典(EP)、美国药典(USP)和日本药局方(JP)中粉体物性测试方法。各国药典收载的物理指纹图谱二级指标测定方法见表1。如粒度和粒度分布测定法参见JP173.04、EP10.32.9.35或USP43 <786>;比表面积测定法参见JP17 3.02、EP10.32.9.26或USP43<846>;固体密度测定法参见JP173.03、EP10.32.2.42或USP43<699>;堆密度和振实密度测定法(含豪斯纳比公式)参见JP173.01、EP10.32.9.34或USP43<616>。

表1 各国药典收载的物理指纹图谱二级指标测定方法Table 1 Test methods for the physical fingerprint grade Ⅱ indexes included in the pharmacopoeias of vairions countries

目前中国药典中尚未收载粉体流动性测试方法,可参考EP10.3中2.9.36、USP43<1174>或日本药局方JP17G2。表征粉体流动性的指标包括休止角、流速、流动函数值等。休止角是与颗粒间摩擦或运动阻力有关的特性,已经在科学的多个分支中用于表征固体的流动特性。此外,压缩性指数和豪斯纳比率也可作为预测粉末流动特性的指标。压缩性指数和豪斯纳比率通过测量粉末的振实密度和堆密度确定,其计算公式分别为:CI=(ρt-ρb)/ρt×100,IH=ρt/ρb,ρt为振实密度,ρb为堆密度。压缩性指数和豪斯纳比率越大,粉体的流动性越差。欧洲药典和美国药典将粉末流动性定性为7个等级,每个等级与休止角、豪斯纳比和压缩性指数的关系见表2。例如,当休止角为46°~55°时,表明粉体的流动性较差,需要搅拌或振动处理以辅助物料的运动。

1.2.2 非药典方法对于药典中未收载的粉末性质测定方法,可参考相关行业标准、专业文献,或根据需要自行建立粉末性质的测试方法。下面以颗粒间孔隙率、相对均齐度指数及内聚力指数为例,介绍非药典指标的测试或计算方法。

表2 欧洲药典中休止角、压缩性指数和豪斯纳比率与流动性能的关系Table 2 Relationship between angle of repose,compressibility index and Hausner ratio with powder flow property in the EP

颗粒间孔隙率(Ie)[15]:单位为cm3·g-1,由堆密度和振实密度计算而得,见公式(1)。

(1)

相对均齐度指数(Iθ)[12]:用于表征粉末粒径分布均匀程度,影响粉末的润滑性及所制成制剂的剂量。其测试方法为:以0.355、0.212、0.100、0.050 mm为粒径分布分割点,采用筛分法或激光粒径测试法,获取或计算每个粒径范围内待测粉末所占的百分比,见公式(2)。

(2)

其中,Fm为中间粒径范围粉末的质量百分比,Fm-1为中间粒径范围下一层粉末的质量百分比,Fm+1为中间粒径范围上一层粉末的质量百分比,n为所确定的粒径范围个数,dm为中间粒径范围的粉末平均粒径,dm-1为中间粒径范围下一层的粉末平均粒径,dm+1为中间粒径范围上一层的粉末平均粒径。

内聚力指数(Icd)[13]:为待测粉末在一定压强下经单轴压缩后所得片剂的硬度。测定不同粉末物料时,应保证使用相同的压片模具和相同的压强。为确保成片,一般选择较大的压强值压片。若某粉末不能被压缩,可加入由下列成分组成的混合物:滑石粉2.36%、微粉硅胶0.14%和硬脂酸镁1.00%。

以图2中直接压片用粉末的物理指纹图谱指标体系为例,其12个二级指标(ρb,ρt,%Pf,Iθ,IH,α,t″,Ie,CI,Icd,LOD和%H)的测定或计算方法见表3。

表3 中药粉末物理指纹谱的构成指标Table 3 Indexes contained in the physical fingerprint of TCM powders

1.3 指标标准化处理

由于二级物理质量指标的量纲不同,为方便图谱展示,可对各二级指标进行标准化或归一化处理,以便在同一尺度上对不同指标进行展示,如直接采用Min-max标准化方法将各指标数据映射在[0,1]区间[17]。也可根据所选指标的性质,参考药用辅料手册[18]、相关文献或历史数据积累,确定每个物理质量指标可能的数值边界,包括下限和上限,根据上下限对指标进行预处理,如表4所示,分别采用不同的转换公式将12个物理指标值映射至0~10之间[7]。

表4 物理质量指标可接受数值范围及尺度化转换方法Table 4 Limit values accepted for the physical quality indexes and standardized conversion method

*means that the index is dimensionless(表示该指标无量纲)

1.4 图谱可视化方法

对二级物理指标标准化处理后,可用线段将各指标值连接起来形成多边形,以雷达图的方式定量直观展示[19],即可视化的中药粉体物理指纹谱。以三七总皂苷(PNS)提取物粉末物理指纹图谱的可视化为例,如图3所示,以12点钟方向为起始点,五个一级指标:均一性、流动性、可压性、稳定性及其下属的12个二级指标按顺时针方向依次排列,黑色多边形区域表示PNS物理指纹图谱。

图3 由12个物理指标构成的中药提取物粉末物理指纹谱Fig.3 Physical fingerprint of traditional Chinese medicine extract powders with 12 indexes

1.5 方法验证

作为粉末质量的分析和评价方法,物理指纹图谱也应进行分析方法验证,以考察其是否满足相应检测要求。由于物理指纹图谱综合了多种粉末物性测试方法,因此应通过分析方法验证确保每个二级指标的测试方法可靠。以粒度测定为例,其分析方法强调精密度(重复性和中间精密度)和耐用性,而对于其他验证参数,如线性与范围、准确度、专属性、检出限和定量下限等均不作要求。在粒度测定方法的开发阶段,应重视方法耐用性评估。Sun等[20]指出,对于筛分法,推荐以下参数验证耐用性:样本量、震荡速率、筛分时间等;而对于激光衍射法,则推荐下列参数:进料速度、折射率、分散压力等。此外,还应考虑粉末的抽样、样品的制备或分散等样品前处理条件的考察,环境温湿度和粉体自身稳定性的影响,以及设备型号的差异等。

二级指标分析方法的可靠性是保证物理指纹图谱整体准确性和精密度的基础。在物理指纹图谱精密度和重现性考察方面,周蔚昕等[21]采用9个物理指标建立了川芎饮片标准汤剂物理指纹图谱,在同一实验室对同一样品平行测定6次,9个指标的RSD值均小于2.8%,图谱相似度均大于0.991,表明方法的精密性良好;在3个不同实验室由不同操作人员测定样品物理指纹图谱,9个二级指标的RSD值均小于1.5%,相似度均大于0.995,表明该方法的重现性良好。

2 中药粉体物理指纹图谱的应用

粉体物理质量属性对制剂成型性有较大影响,粉体物理指纹谱可用于评价中药粉体批间质量一致性,快速定位粉体缺陷性质,可针对粉体性质缺陷进一步优化制备工艺,提高中药粉体生产质量控制水平,获得物理属性良好的中间体或成品。本节介绍了粉体物理指纹图谱在中药破壁粉、中药浸膏粉、中药颗粒、药用辅料、制剂成型全过程质量评价及制剂处方设计中的应用。

2.1 中药破壁粉物理指纹图谱

中药破壁粉的疗效不仅与有效成分的组成和含量直接相关,而且与这些成分的结合形式和存在状态有关,在宏观上表现为破壁粉的外在物理属性。当归破壁粉属于微米级粉体,罗铮等[22]采用当归破壁粉(D90<45 μm)为研究对象,以13个物理指标构建当归破壁粉的物理指纹图谱。相似度评价结果表明,不同工艺条件下制备的当归破壁粉的粉体学性质差异较大,而采用最优工艺制备的 3 批当归破壁粉物理指纹图谱的相似度在0.994以上,由此可见物理指纹图谱是评价当归破壁粉碎工艺是否稳定可行的有效手段。罗铮等[23]进一步将当归破壁粉HPLC指纹图谱的15个共有峰和物理指纹图谱13个二级指标相结合,对10批不同产地的当归破壁粉进行多元统计分析,从化学属性和物理属性两方面分别找出了不同来源当归破壁粉的主要差异性指标。张前亮等[24]在建立丹参破壁饮片物理指纹图谱时,还尝试采用比表面积、孔体积、平板角,以及从外观上反应粉体均一性的色度指标,如明暗度L*、红绿色度a*和黄蓝色度b*等进行分析。

2.2 中药浸膏粉物理指纹图谱

浸膏粉是中药制剂工艺的关键中间体,具有化学成分复杂、有效成分不明确的特点。采用有限的化学指标对浸膏粉进行定性定量控制存在一定局限,应关注其整体的理化性质研究。在单味中药浸膏粉评价中,徐玉玲等[25]借鉴物理指纹图谱的概念,对川明参提取物的临界相对湿度、流动性、堆密度、水分等进行了测定,建立了基于物理化学特性的川明参提取物质量控制标准。此外,物理指纹图谱也应用于桑枝乙醇提取物和丹参醇水提取物粉末的评价[26-27]。王芬等[28]采用物理指纹图谱对由5种代表性中药饮片制备的浸膏粉和半浸膏粉进行了评价,发现与浸膏粉相比,半浸膏粉的均一性提高且吸湿性降低。

不同干燥工艺的加热方式和作用原理不同,从而导致了干燥产物理化性质的差异。在中药复方浸膏粉的评价中,可将物理指纹图谱与有效成分含量测定或HPLC指纹图谱相结合,以分析不同干燥工艺对浸膏粉物理性质和有效成分的影响,优选干燥工艺。如孙兴等[29]采用物理指纹图谱和考察有效成分含量的方法,研究了冷冻干燥、真空干燥和喷雾干燥对黄芪桂枝五物汤(HGWD)粉体的影响,发现干燥工艺主要影响HGWD的粉体学性质,对指标性成分含量无显著性影响;由于喷雾干燥制得粉体的可压性较好,优选喷雾干燥为HGWD的最佳干燥工艺。伍蕊嗣等[30]采用物理指纹图谱和HPLC指纹图谱研究了4种干燥方式对泽泻汤粉体的影响,发现不同干燥方式不仅对泽泻汤粉末可压性影响较大,而且对23-乙酰泽泻醇B和白术内酯Ⅲ含量有一定的影响,而冷冻干燥对指标成分的影响最小,综合考虑优选了冷冻干燥工艺。

2.3 中药颗粒物理指纹图谱

颗粒的物理属性是颗粒质量的重要方面。徐玉玲等[31]和李鹏程等[32]采用摇摆式制粒机分别制备了川明参口含片和黄槐片的湿颗粒中间体,干燥制粒后,以9个物理指标构建干燥颗粒的物理指纹图谱,并对其批间质量一致性和可压缩性进行评价。赵洁等[33]等以乳糖-淀粉(1∶3)为空白处方,以聚乙烯吡咯烷酮为黏合剂,进行流化床脉冲喷雾制粒(PSFBG);建立了由12个指标构成的物理指纹图谱,对PSFBG制备的颗粒进行质量一致性评价,发现不同制粒工艺制备的颗粒间物理指纹谱相似度较小。王永洁等[34]以颗粒成型率、羟基红花黄色素A保留率和颗粒物理性质为考察指标,对花红颗粒制备工艺进行优化,10 批验证批次的红花颗粒间的物理指纹图谱相似度均在0.99以上。采用物理指纹图谱可以更全面地反映颗粒的整体性质。

2.4 药用辅料物理指纹图谱

药用辅料质量的一致性对药品研发和生产具有重要意义。张孝娜等[35-36]收集了来源于5个厂家的22批羧甲基纤维素钠(CMC-Na)样品,采用11个物理质量指标建立粉体物理指纹图谱,并对不同批次CMC-Na进行质量评价;发现各厂家CMC-Na粉体学性质存在差异,且同一厂家不同批次CMC-Na样品的粉体学性质也不稳定。上述结果提示药品生产企业应严格控制辅料批次间的波动性,确保终产品质量的批间一致性。在《中国药典》(2020年版,四部)的“药用辅料功能性相关指标指导原则”中[37],将对辅料功能性和制剂性能具有重要影响的物理化学性质,定义为药用辅料的功能性相关指标(Functionality-related characteristics,FRCs)。FRCs可为药用辅料物理指纹图谱二级指标的确定提供依据。

2.5 制剂成型全过程质量评价

采用物理指纹图谱的方法评价中药口服固体制剂成型过程中间体质量,能够积累反映中药生产质量传递过程规律的数据信息,为制剂过程质量传递关系的量化奠定基础。崔向龙等[38-40]和徐冰等[41]以银杏叶片成型工艺为研究对象,收集不同批次的银杏叶提取物并进行物理指纹图谱表征,发现原料性质和过程工艺波动造成了湿法制粒过程中颗粒成核和成长微环境的差异,进而影响颗粒中间体和片剂质量的一致性。夏春燕等[42]收集了49批天舒片素片工业生产过程中原料细粉、湿颗粒、干燥颗粒、整粒颗粒和总混颗粒5种中间体,分别采用物理指纹图谱方法进行中间体物性综合表征;以原料和中间体72个物性参数为自变量,建立了预测素片崩解时间(DT)的偏最小二乘(PLS)模型,最终确定湿颗粒ρt和干燥颗粒%H为关键物料属性(CMAs)。王晴等[43]收集了90批次桂枝茯苓胶囊工业生产过程原料、中间体粉末和胶囊成品,对原料细粉和4种中间体粉末进行了物理指纹图谱测定,采用变量筛选方法从54个物性参数中辨识出湿法制粒所得的湿颗粒的振实密度和原料细粉的休止角为影响桂枝茯苓胶囊内容物吸湿性的关键物料属性。

2.6 制剂处方设计

实际应用中,戴胜云等[44-45]测定了135批物料(包括药用辅料、中药浸膏粉和化药)的物理指纹图谱数据并存储在iTCM数据库,根据性质计算粉体五大类指标(密度、均一性、流动性、可压缩性、稳定性),计算综合评价指标,并提出建立中药口服固体制剂常用物料的物理性质周期表以将其用于处方设计,通过筛选最佳辅料并确定其用量,弥补粉体较差的物理性质,调整其综合性质。刘涛等[46]基于QbD理念研究桑枝泡腾片成型工艺,以桑枝提取物为研究对象,酸碱湿法分开制粒,进行处方筛选,并构建以9个二级指标组成的物理指纹图谱,对按照最优处方制备的5批桑枝泡腾片中间体进行分析,将结果反馈给片剂处方设计并进行处方修正,以期控制桑枝泡腾片的物理属性,进而保证桑枝泡腾片的中间体质量。

3 物理指纹图谱的讨论

3.1 物理指纹图谱模式识别

“谱”即多变量的数据[47],数据中包含研究对象的定性、定量和结构信息。色谱指纹图谱的分析对象为溶液体系,其信息主要对应成分的组成、含量和比例等。粉体是由大量固体颗粒组成的体系,作为对中药粉体进行整体评价的物理指纹图谱,其信息主要对应颗粒体系自身的微观和宏观特征,以及颗粒体系在外界环境或作用力下的宏观行为。与色谱指纹图谱一样,物理指纹图谱也是一种综合的、可量化的质量评价手段,具有“整体性”和“模糊性”的基本属性[48-49]。

为充分挖掘、利用物理指纹图谱信息,相似度评价、主成分分析和偏最小二乘等化学计量学方法已被应用于中药粉体物理指纹图谱模式识别和质量控制。但目前的研究中,用于计算物理指纹图谱二级指标的原始数据尚未得到利用,如粒度测试得到的粒径分布曲线,质构测试过程获得的压力位移曲线,以及热分析过程中的DSC曲线等。部分基于图像法的物性测定过程中获得的图片,也包含了大量物性信息。这些可以结合模式识别和人工智能的方法进行解析。

3.2 物性参数边界的界定

物性参数边界决定粉体物性空间的大小,即对于粉体物性理解的知识空间的大小。总结不同物性参数的边界值,有利于加深对粉体物性变化规律的理解,或为“1.3”中物性参数的标准化提供依据。目前中药粉体物理指纹图谱类研究文章中报道的物性参数边界大致相同,但也存在一定差异。如在相对均齐度指数(0~0.02)、堆密度(0~1 g·mL-1)、振实密度(0~1 g·mL-1)、干燥失重(0~10%)和豪斯纳比(3~1)这些参数边界的处理上,不同作者选择的范围完全相同。而在压缩性指数、颗粒间空隙率、吸湿性、休止角等指标参数边界的处理上则略有不同。此外,粒径<50 μm百分比、粉末流动时间、内聚力指数这三个指标的应用较少。以中药破壁粉、中药颗粒和中药浸膏粉三种粉体的部分二级指标为例,从不同文献中统计的其物性边界见表5,表中括号内的边界范围表示较少使用。

表5 破壁粉、浸膏粉、颗粒三种不同粉体的二级指标边界Table 5 Secondary indexes’ boundary of three different powders:wall-broken powders,extract powders and granules

3.3 物性测试多元化

物理指纹图谱以满足制剂成型或质量一致性评价等功能需求为导向,因此不同的评价环节和分析对象所对应的一级和二级指标也不同。对于具体的需求和应用场景,可选择专属性的物性测试方法。除本文图2示例中列举的15个二级指标外,近年来文献报道了一些可供选择的其他物性指标和测试方法,如表征均一性的不均匀系数(Cu)[23],其测试方法为:按EP通则2.9.12测定D60、D10,其计算公式为:Cu=D60/D10。表征成型性的抗张强度(TS)[50]和快速弹性松弛(E)[51],其测试方法分别为:将粉末在一定压力条件下压制成片,置干燥器中24 h,弹性复原后测定片剂的厚度、直径与片剂的径向破碎力(F),抗张强度计算公式为TS=2F/πhD,其中h为片厚度,D为片直径。测定粉体在压缩过程中上冲位移(或压片压力)最大时片子边缘厚度(H1)和弹性复原后边缘厚度(H2),快速弹性松弛计算公式为:E=(H2-H1)/H1×100%。表征流动性的平板角[52]和黏性[27],其中平板角的测试方法为:将一不锈钢平板埋入测试样品中,升起平板,分别于平板的前、中、后三点(间距20 mm)用量角器测量样品斜面与平板的夹角,取其平均值(记作θ1);用测试仪配置的重锤冲击平板,再用测角器检测上述3点处样品斜面与平板的夹角,取其平均值(记作θ2);平板角=(θ1+θ2)/2。采用新型粉体物性测试设备(FT-4 多功能粉末流动性测试仪测试)可获取多种物性参数[53],如基本流动能、特别流动能、充气比率、预处理松密度、气体压降、内聚强度、无约束屈服强度和流动函数,这些参数可表征粉体的整体性质、黏聚性和流动能。

4 总结与展望

本文系统梳理了中药粉体物理指纹图谱的规范化构建流程,包括指标体系的设计、二级指标测试和分析方法验证,以及二级指标标准化处理和图谱展示。总结了物理指纹图谱在中药破壁粉、中药浸膏粉、中药颗粒、药用辅料、制剂成型工艺全过程质量评价和制剂处方设计中的应用。采用物理指纹图谱从物理状态层面评价中药粉体质量,并结合中药含量测定和HPLC指纹图谱,从物理属性和化学属性两方面对粉体的质量属性进行综合表征,为中药粉体全面质量控制提供了新思路。中药粉体物理指纹图谱未来研究和应用方向包括:(1)综合考虑需求、实验条件和操作的简便性,设计核心的、高相关性的指标;(2)研究物理指纹图谱二级指标分析方法的验证方法,确保物理指纹图谱底层数据的可靠性;(3)基于物理指纹图谱数据,建立中药粉体和药用辅料物性参数数据库,支持中药制剂处方和工艺的设计与持续改进;(4)研究中药粉体物理指纹图谱模式识别方法,拓展物理指纹图谱应用场景。

猜你喜欢

浸膏粉体粉末
两种物理加工方式对西洋参加工副产物粉体性质的影响
KH2PO4/SiO2 复合粉体抑制铝粉爆燃效果及机理分析*
Fe基非晶粉末降解性能研究
食品粉体螺旋输送荷电特性数值模拟
粉末粒度对纯Re坯显微组织与力学性能的影响
枇杷润喉糖制备工艺的研究
喜迎春天
北虫草浸膏提取工艺优选
西红花柱头、雄蕊和花瓣的挥发性化学成分GC-MS分析
巧开锈锁