阿扎胞苷与地西他滨治疗老年骨髓增生异常综合征的近期疗效及安全性对比研究

袁新云

（如东县人民医院，江苏南通 226400）

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、高风险向急性髓系白血病（AML）转化[1]。阿扎胞苷（azacitidine，AZA）和地西他滨（decitabine，DAC）是临床上常用的两种去甲基化药物。地西他滨（decitabine，DAC），为一种2-脱氧胞苷的类似物，属于特异性的DNA甲基化转移酶的抑制剂（DNMTIs），其通过对DNA 甲基化转移酶产生抑制作用，促使抑癌基因能够恢复到正常的去甲基化状态，同时诱导肿瘤细胞转向正常的细胞分化或是诱导肿瘤细胞的凋亡[2]。阿扎胞苷的学名是5-氮杂胞苷，属于天然胞嚼苷核苷的类似物，具有明显的细胞毒作用及DNA 去甲基化作用[3]。其中细胞毒作用可以直接作用于骨髓内异常的造血细胞，能够对快速分裂细胞产生杀伤作用，而DNA 去甲基化作用能够使过度甲基化的抑癌基因出现可逆性的变化，使其正常功能得以恢复[4]。阿扎胞苷与地西他滨的疗效比较国内外均少有报告。本研究拟通过分析阿扎胞苷和地西他滨治疗老年MDS 的疗效及安全性，以期为MDS 及其转化的AML 的临床治疗提供借鉴，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年9 月至2019 年12 月如东县人民医院收治的56 例老年骨髓增生异常综合征患者作为研究对象，按危险度分成较低危险组（n=35）和较高危险组（n=21）。较低危组男性19 例，女性16 例；年龄60 ～80 岁，平均年龄（69.1±0.5）岁；其中阿扎胞苷治疗17 例，地西他滨治疗18 例。较高危组男性14 例，女性7 例；年龄61 ～80 岁，平均年龄（69.8±0.6）岁；阿扎胞苷治疗10 例，地西他滨治疗11 例。纳入标准：①符合MDS 诊断标准[5]；②患者签署知情同意书。排除标准：①近期应用过本研究药物者；②其他血液疾病者或伴有恶性肿瘤者；③对本研究药物过敏者。本研究经如东县人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

按骨髓增生异常综合征的国际预后评分系统（IPSS）[6]将纳入患者分层，将低危及中危-1 纳入较低危组（n=35）、将中危-2 及高危纳入较高危组（n=21）。每组再按治疗方法分成阿扎胞苷组与地西他滨组。

较低危组中的阿扎胞苷组采用皮下注射阿扎胞苷[百济神州（上海）生物医药技术有限公司，注册证号H20170238，规格：100 mg×1 支]进行治疗，使用剂量为75 mg/m2，注射1次/d，共7 d，如果WBC小于2.0×109个/L，则皮下注射粒细胞集落刺激因子，剂量为75μg/m2，注射1 次/d；如果WBC 大于2.0×109个/L，则停止注射上述药物。治疗28 d，即为1 个疗程。与此同时，依据病情给予输血、抗感染治疗。地西他滨组采用静脉注射地西他滨（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20153045，规格：10 mg×1 支）治疗，每天剂量为15 ～20 mg/m2，注射治疗5 d，每次注射时间控制在1 h。4 周为 1 个疗程，4 疗程后评估患者疗效。

较高危组中阿扎胞苷组给予阿扎胞苷+小剂量CAG方案 [ 阿柔比星（ACR）+ 阿糖胞苷（Ara-c）+ 粒细胞集落刺激因子（G-CSF）] 的综合治疗；地西他滨组则给予地西他滨+小剂量CAG 方案的综合治理。阿扎胞苷组采用皮下注射阿扎胞苷进行治疗，使用剂量为75 mg/m2，注射1次/d，7 ～10 d。地西他滨组采用静脉注射地西他滨治疗，每天剂量为20 mg/m2，注射治疗5 d。每次注射时间控制在1 h。小计量CAG 方案具体方法如下：阿柔比星（深圳万乐药业有限公司，国药准字H10910092，规格：20 mg×1支）20 mg，静脉滴注，1 次/d，共4 ～7 d；阿糖胞苷（海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20054694，规格：0.1 g×1支）15 mg，皮下注射，2 次/d，共14 d；粒细胞集落刺激因子（G-CSF）[石药集团百克（济南）生物制药有限公司，国药准字S20050015，规格：250μg×1 支]250μg，皮下注射，1次/d，共14 d，当WBC ＞2.0×109/L 时立即停药。与此同时，依据病情给予输血、对抗感染治疗。4 周为 1 个疗程，4疗程后评估疗效。

1.3 疗效评估

比较治疗前后的血常规与骨髓相关检查，以评估疗效。完全缓解（CR）为血红蛋白（Hb）高于 110 g/L、中性粒细胞计数（ANC）不低于1.5×109/L、血小板（PLT）不低于100×109/L 且持续时间不低于8 周；部分缓解（PR）为患者治疗后符合上述标准但临床中存在持续病态造血者；稳定（SD）为未达到疾病部分缓解的最低标准，但8 周以上无进展证据，表现为血液学改善；疾病进展（PD）为达不到以上标准。总有效率=CR 率+PR 率。

1.4 不良反应评估

治疗期间记录不良反应，包括感染、出血、骨髓抑制及胃肠道反应等。针对相关不良反应的治疗和评价参考WHO 化疗药物对应不良反应的分级标准[7]。

1.5 统计学分析

采用SPSS 21.0 软件分析数据。计数资料用[例（%）]表示，行χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

较低危组阿扎胞苷组总有效率为70.59%，地西他滨组为27.78%，阿扎胞苷组显著高于地西他滨组（P ＜0.05）。较高危组阿扎胞苷组总有效率为54.54%，地西他滨组为10.00%，阿扎胞苷组显著高于地西他滨组（P ＜0.05），见表1。

2.2 两组患者不良反应情况比较

阿扎胞苷组与地西他滨组相比，在较低危组一般不良反应如药物性肝损伤、发热、肺部感染等发生率因样本量少，无显著差别，需进一步扩大样本量继续研究，仅胃肠道反应差异有统计学意义（P ＜0.05）；但在较高危组地西他滨组的药物性肝损、肺部感染率及胃肠道反应率更高，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表2。

3 讨论

随着医学研究的不断深入，对于MDS 疾病的划分也逐渐精细化与合理化。MDS 患者常用危险度分层系统包括国际预后积分系统（IPSS）、WHO 分型预后积分系统（WPSS）和修订的国际预后积分系统（IRSS-R）[8-9]。按预后积分系统MDS 为两组：较低危组及较高危组。较低危组MDS 患者其转化为急性白血病的概率较低，治疗目标是改善造血、提高生活质量，因而临床上多给予支持治疗，同时辅助以免疫抑制剂治疗等非化疗治疗方案，也可以运用去甲基化药物或是其他药物，以促进低下的血细胞功能提升，降低贫血、感染以及出血等并发症的概率。较高危组MDS 极易转化成急性白血病，因而治疗的目标是延缓疾病进展、延长生存期和治愈。

表1 两组患者治疗效果比较[例（%）]

表2 两组患者一般不良反应比较[例（%）]

阿扎胞苷（azacitidine，AZA）和地西他滨（decitabine，DAC）是临床上常用的两种去甲基化药物。地西他滨能够抑制甲基化转移酶活性，可使DNA 甲基化水平下降，人体抑癌基因重新表达[10]。阿扎胞苷为胞嘧啶类似物，作为DNA 甲基转移酶（DN—MT）抑制剂，低剂量时，通过使细胞的DNMTs 缺乏诱导低甲基化，导致肿瘤抑制基因表达的再度活化，达到杀伤肿瘤细胞的作用。阿扎胞苷进入人体后，通过以下两条路径实现转换：一是转化为三磷酸阿扎胞苷，整合至RNA，从而抑制蛋白合成，产生细胞毒性；另一个路径是转化为三磷酸地西他滨，作用于DNA，使得DNA 低甲基化，表现为扼制细胞周期停滞分化和细胞毒性作用[11]。

本研究结果显示，给予不同组别患者阿扎胞苷药物治疗后，治疗总有效率比给予地西他滨组明显提高（P ＜0.05）。阿扎胞苷组与地西他滨组相比，在较低危组仅胃肠道反应差异有统计学意义（P ＜0.05），但在较高危组地西他滨组的药物性肝损、肺部感染率及胃肠道反应率更高，差异有统计学意义（P ＜0.05），阿扎胞苷表现出良好的安全性及耐受性优势。综合以上研究，阿扎胞苷治疗老年MDS 效果更佳，安全系数高。