血必净注射液对呼吸机相关性肺炎患者炎症指标及预后的影响

王庆 刘宏波 方潇婷 郑雪婷 张建生 安志鹏

[摘要] 目的 探討血必净注射液对呼吸机相关性肺炎（VAP）患者炎症级联反应以及预后因素的影响。方法 采用前瞻性研究方法，以2018年7月至2019年7月福建中医药大学附属第三人民医院重症医学科收治的70例VAP患者为研究对象。随机将入组患者分为治疗组（n=37）和对照组（n=33），两组均参照中国HAP/VAP指南进行综合治疗，治疗组加用血必净注射液（100 mL，Bid），疗程7 d，分别于治疗前及治疗3、7、10 d记录两组APACHE Ⅱ评分、SOFA评分，检测WBC、CRP、PCT及IL-6水平，并统计机械通气时间、入住ICU时间及28 d死亡率。比较组间差异，分析与预后相关的因素。结果 ①治疗7 d时，治疗组WBC、IL-6较对照组降低，治疗10 d时治疗组WBC、CRP、PCT、IL-6均明显降低（P<0.05）。②治疗组可明显缩短机械通气时间及入住ICU时间（P<0.05），但28 d死亡率组间比较无统计学差异（P>0.05）。③IL-6及APACHE Ⅱ评分是影响VAP患者预后的独立危险因素（P<0.05）。 结论 血必净注射液能够减轻VAP患者的炎症反应，缩短机械通气时间及入住ICU时间，但并不能降低VAP患者28 d死亡率。

[关键词] 血必净注射液;呼吸机相关性肺炎;炎症反应;预后因素

[中图分类号] R563.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）33-0015-04

[Abstract] Objective To explore the effect of Xuebijing injection on inflammatory cascade reaction and prognostic factors in patients with ventilator-associated pneumonia （VAP）. Methods A prospective study was conducted on 70 VAP patients admitted to the Department of Critical Care Medicine of the Third Affiliated People′s Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine from July 2018 to July 2019 selected as research objects. Patients were randomly divided into the treatment group （n=37） and the control group （n=33）. Both groups were given comprehensive treatment according to Chinese HAP/VAP guidelines. The treatment group was given Xuebijing injection （100 mL， Bid） for 7 days. APACHE Ⅱ score and SOFA score were recorded before treatment and on the 3rd， 7th and 10th day of treatment， respectively， and levels of White Blood Cell Count （WBC）， C-reactive protein （CRP）， procalcitonin （PCT） and Interleukin-6（IL-6） were detected. The mechanical ventilation time， duration in ICU and 28-day mortality was counted. The differences between groups were compared and the factors related to prognosis were analyzed. Results ①The WBC and IL-6 in the treatment group were lower than those in the control group on the 7th day of treatment， while the WBC， CRP， PCT and IL-6 in the treatment group were significantly lower on the 10th day of treatment（P<0.05）. ②The treatment group can obviously shorten the time of mechanical ventilation and the duration in ICU（P<0.05）， but there was no statistically significant difference in 28-day mortality（P>0.05）. ③IL-6 and APACHE Ⅱ scores were independent risk factors affecting the prognosis of VAP patients （P<0.05）. Conclusion Xuebijing injection can alleviate the inflammatory reaction of VAP patients， shorten the time of mechanical ventilation and duration in ICU， but it can′t reduce the 28-day mortality of VAP patients.

[Key words] Xuebijing injection; Ventilator associated pneumonia; Inflammatory reaction; Prognostic factors

呼吸机相关性肺炎（Ventilator-associated pneumonia，VAP）是导致危重症患者死亡的重要原因[1]。研究结果显示[2-3]，VAP的发病率为2.0%～48.4%，死亡率为13.0%～43.2%。近年来，重症监护病房（Intensive care unit，ICU）中 VAP 的发生率及死亡率仍居高不下，如炎症反应持续发展，可进展为感染性休克及多器官功能障碍综合征（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。在严重感染时尽早使用凉血活血药物可能防止脓毒症休克及MODS的发生、发展。血必净注射液对重症肺炎[4-5]、脓毒症[6-8]及MODS[9]等具有确切疗效，已广泛应用于危重症患者，未发现严重不良反应[10-11]。本研究旨在探讨血必净注射液对VAP患者炎症反应及预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究方案经我院医学伦理委员会审核通过，采用前瞻性研究方法，选取2018年7月至2019年7月入住福建中医药大学附属第三人民医院重症医学科收治的VAP患者70例，按电脑随机数字表法将患者分为治疗组（n=37）和对照组（n=33），两组均参照中国成人医院获得性肺炎（Hospital-acquired pneumonia，HAP）与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南[1]进行综合治疗。

1.1.1 纳入标准  ①符合VAP诊断标准[1];②年龄18～75岁;③签署知情同意书。

1.1.2 排除标准  ①年龄<18岁或>75岁;②存在严重的基础疾病，包括恶性肿瘤终末期、严重的出血性疾病;③妊娠。

1.1.3 剔除及脱落标准  ①入组后短期迅速死亡者;②因各种原因不能按研究方案执行者。

1.2 方法

治疗组加用血必净注射液（天津红日药业股份有限公司，国药准字Z20040033，批号1912281，10 mL/支，注射剂）100 mL，静脉滴注，每日2次，连续使用7 d。

1.3 观察指标及评价标准

①记录患者入组时情况，如性别、年龄、急性生理学与慢性健康状况Ⅱ（Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）评分[12]、序贯器官衰竭（Sequential organ failure assessment，SOFA）评分[12]等;②WBC采用雅培CELL-DYN（Ruby全自动血细胞分析仪）检测，CRP、PCT采用基蛋干式免疫荧光分析仪检测，IL-6采用ELISA方法检测，分别于治疗前和治疗3、7、10 d测定外周血白细胞计数（White blood count，WBC）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（Procalcitonin，PCT）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平;③记录机械通气时间和入住ICU 时间;④记录28 d死亡率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（QL，QU）]表示，采用秩和检验;计数资料采用χ2检验;采用Logistic回归分析与预后相关的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者在性别、年龄、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，两组患者基线水平一致。见表1。

2.2 两组患者治疗前后APACHE Ⅱ评分和SOFA评分的变化比较

两组治疗后APACHE Ⅱ评分和SOFA评分均较治疗前表现为下降趋势;治疗7 d时，治疗组APACHE Ⅱ评分较对照组明显下降，治疗10 d时，APACHE Ⅱ评分和SOFA评分均较对照组明显下降，差异有统计学意义（P<0.05），其中APACHE Ⅱ评分下降更为显著。见表2。

2.3 两组患者治疗前后感染指标的变化比较

两组患者治疗后相关感染指标均表现为下降趋势。治疗7 d时，治疗组WBC、IL-6较对照组明显降低（P<0.05），治疗10 d时，WBC、CRP、PCT、IL-6均较对照组明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），其中WBC和IL-6下降更为明显（P<0.01）。见表3。

2.4 两组预后指标比较

与对照组相比，治疗组可缩短机械通气时间、入住ICU时间，差异有统计学意义（P<0.05），但两组28 d死亡率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.5 预后因素分析

根据28 d生存情况对患者基线资料进行单因素方差分析，结果显示与患者预后相关的因素包括WBC、NEU%、CRP、IL-6、血乳酸（Lac）、APACHEⅡ评分及SOFA评分;进一步行Logistic回归分析显示，IL-6、APACHE Ⅱ评分为VAP患者预后相关的独立危险因素（P<0.05）。见表5。

3 讨论

VAP是指气管插管或气管切开患者接受机械通气48 h后发生的肺炎及机械通气撤机、拔管后48 h内出现的肺炎[1]。VAP是危重症患者常见的并发症之一，是引起ICU患者死亡的常见原因。国内外研究结果显示，VAP的发病率及病死率（13%～43.2%）始终居高不下[2-3]。本研究结果显示，在收治的70例VAP患者中，28 d死亡21例，病死率达30%，进一步亚组分析，VAP合并膿毒症患者比例高达61.4（43/70），死亡组多并发MODS，与上述研究结论相一致。

PCT在重症感染的诊治过程中具有重要的指导意义。严重感染时，在宿主炎症应答产生的促炎介质作用下PCT被大量合成。PCT是较CRP更为特异的细菌感染标志物。PCT水平与感染严重程度相关，高PCT水平是VAP患者预后不良的预测因素[13]。监测PCT水平的动态变化，可指导抗感染策略的合理选择，有助于ICU抗菌药物的合理使用及管理。本研究结果显示，VAP患者初始PCT水平均升高，治疗10 d后，治疗组PCT明显下降，提示联合使用血必净注射液可有效降低VAP患者PCT水平，在一定程度上减轻其炎症反应。本研究结果还显示，PCT与VAP患者预后相关，但非影响VAP患者预后的独立危险因素。

IL-6是一种多功能细胞因子，在感染初期可诱导单核/巨噬细胞和T细胞的分化，促进炎症瀑布效应，促进组织细胞的损伤。在炎症反应中，IL-6较其他细胞因子更早的升高，其水平与感染严重程度及预后相关[14]。本研究结果显示，两组患者经治疗后IL-6均呈下降趋势，治疗7 d及10 d时，治疗组IL-6较对照组明显降低，同时，对患者基线资料进行单因素方差分析，结果显示IL-6与VAP患者的预后相关，进一步分析显示，IL-6是影响VAP患者预后的独立危险因素。

APACH Ⅱ评分和SOFA评分常用于预测死亡风险[15]，SOFA评分系统侧重评估是否存在器官功能障碍，评分越高提示VAP复发可能性越大。有研究显示，APACH Ⅱ评分>16分是VAP患者预后不良的独立危险因素[16]。本研究结果显示，APACH Ⅱ评分是影响VAP患者预后的独立危险因素。

临床上虽遵循指南进行包括抗感染等集束化治疗策略，但VAP的死亡率仍居高不下，特别是VAP合并脓毒症及MODS患者死亡风险明显增加。中西医结合治疗VAP可获得良好疗效，能显著降低WBC、PCT水平及CPIS评分，降低病死率[17]。

王今达教授对于危重症的中西医治疗提出了“三证三法”理论，在此基础上，李志军等[18]结合中医“卫气营血”理论，阐明从“毒热证”（炎症级联反应）到“血瘀证”（凝血功能紊亂、DIC），进展到“急性虚症”（休克、多器官功能障碍）过程，提出“血瘀证”可能是感染向脓毒症进展的转折点。并采用“截断扭转”理论指导临床实践，提出在严重感染时尽早使用凉血活血药物可能截断向脓毒性休克及MODS的发生、发展，笔者在临床诊治过程中同样发现，感染由轻症向重症转化时是临床干预的关键节点。

血必净注射液是从“血府逐瘀汤”衍化而来，血必净注射液具有拮抗内毒素、减轻炎症反应、调节免疫功能、纠正凝血功能紊乱、保护器官功能等药理作用，广泛用于重症肺炎、脓毒症及MODS[4-13]。

综上所述，在综合治疗基础上联合血必净注射液（200 mg/d）治疗VAP发现，血必净注射液能够降低VAP患者的感染指标，缩短机械通气时间及入住ICU时间，但并不能降低VAP患者28 d死亡率。最近的研究[6]显示，血必净注射液能降低重症肺炎患者28 d病死率，并显著降低全因死亡风险。但本研究中两组28 d死亡率比较，差异无统计学意义（P>0.05），考虑与入组例数偏少及疾病严重程度偏重有关，选择合适亚组，扩大样本量后，可否获得28 d死亡率的下降有待临床进一步研究。

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（收稿日期：2021-01-06）