基于数据挖掘分析“黄芪-白术”药对在成方制剂中的组方规律

李海文，张伟健，黄彦子，陈新博，郭绍举，李京伟，康建媛

(1. 深圳市中医院，广东 深圳 518033；2. 广州中医药大学第四临床医学院，广东 深圳 518033)

黄芪(Astragalus Membranaceus)为豆科植物蒙古黄芪的根，首载于《神农本草经》：“味甘，微温。主痈疽，久败疮，排脓止痛，大风癞疾，五痔，鼠瘘，补虚，小儿百病。”黄芪具有补气升阳、固表止汗、利水消肿等功效，为补气升阳之要药，有“补气之长”“疮痈圣药”的美称，其主要有效成分为黄酮类和皂苷类成分[1]。白术(Atractylodes Macrocephala)亦首载于《神农本草经》，味甘温，有健脾益气、燥湿利水、止汗安胎的功效，《本草汇言》道：“白术，乃扶植脾胃，散寒除痹，消食除痞之要药。脾虚不能，术能补之；胃虚不纳，术能助之。”白术为治疗脾虚诸证之要药，其主要有效成分为挥发性成分、多糖和内酯类成分[2]。黄芪-白术为临床补气健脾的常用药对，历代医家认为黄芪、白术配伍使用具有补气健脾、利水消肿、益卫固表的功效，临床常用于脾虚泄泻、气虚水肿、气虚自汗以及脾不统血等证[3]。纵观历代医学药典及现代中医临床研究均可发现二者配伍应用的足迹，如经典名方补中益气汤、防己黄芪汤、玉屏风散、白术黄芪汤等。现代药理研究表明，黄芪白术配伍还具有提高机体免疫力[4]、协同抗氧化[5]、修复胃肠道黏膜[6]、调整肠道微生态失衡[7]、减缓气道重塑和血管重塑[8]、抗炎、镇痛以及减慢胃肠运动等作用[9]，在增强免疫力、延缓衰老以及炎症性肠病、急慢性腹泻、肠道菌群紊乱、应激性溃疡、消化性溃疡、肿瘤、慢性阻塞性肺疾病等疾病的治疗上具有巨大的应用价值[5-6，8]。但从现实层面而言，针对二者配伍机制及临床运用的现代学研究报道仍相对欠缺。为进一步明确“黄芪-白术”药对的组方规律和临床运用规律，同时为“黄芪-白术”药对相关新药的研发提供参考，本研究从临床上广泛使用的中成药入手，分析《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》(以下简称《中药成方制剂》)中含“黄芪-白术”药对的所有成方制剂的药物基本信息、组方规律和证治规律，现将研究结果详述如下。

1 资料与方法

1.1处方来源 处方来源于中国中医科学院中药研究所申丹[10]博士构建的《中药成方制剂》数据库，该数据库共21册，载方4 000余首，参照1997年《中华人民共和国国家标准-中医临床诊疗术语 疾病部分》[11]及《中华人民共和国国家标准-中医临床诊疗术语 证候部分》[12]、2015年《中国药典》[13]，对《中药成方制剂》中涉及的中药基本信息、主治疾病、主治证候等均作了统一规范化处理，具有一定的准确性、科学性与权威性。

1.2统计软件 采用中医传承辅助平台V2.5软件，该软件由中国中医科学院中药研究所提供。该软件利用现代信息技术手段，实现了从药物和疾病两个维度的分析，在新药研发和中医临床经验的学习方面具有重要应用价值[14]。

1.3处方筛选 先在软件“指定中药”项中输入“黄芪”筛选出含有“黄芪”的所有成方制剂462首，再在“指定中药”项中输入“白术”，通过“结果中查询”功能，最终提取出含有“黄芪-白术”药对的成方制剂，共189首处方。随后在“中医证候”“中医疾病”项中先后输入“气血两虚证”“风寒湿凝滞筋骨证”“虚劳”“眩晕”等检索词，筛选出相应目标分析处方。

1.4分析方法 运用中医传承辅助系统“统计报表”模块中的“方剂统计”功能对含有“黄芪-白术”药对的所有处方的药物基本信息(包括四气、五味及归经情况)、主治证候、中医疾病、西医疾病进行统计并导出；通过“数据分析”的关联规则算法、复杂系统熵聚类等数据挖掘方法对所提取处方的组方规律和核心药物组合进行分析，并对结果进行网络可视化展示。

2 结 果

2.1频次统计

2.1.1用药频次统计 系统提取出189首含有“黄芪-白术”药对的方剂，涉及中药456味。将这456味药物的使用频次按照从高到低进行排序，使用频次≥40次的中药共20味，其中黄芪、白术使用频次最多，当归次之，其次为茯苓、甘草、熟地黄、党参、白芍等。见表1。

表1 含有“黄芪-白术”药药方剂中使用频次≥40次的药物频次

2.1.2药物性味归经统计 对筛选出的456味药物的四气、五味、归经进行统计，药性按使用频次高低依次分布为温、平、寒、热、凉，其对应频次为2052，913，650，109，85次；药味主要分布为甘、苦、辛、酸、咸、涩，其频次分布为2 369，1 513，1 477，305，245，147次；药物归经频次分别为：脾经2 039次，肝经1 906次，肾经1 576次，心经1 199次，肺经1 156次，胃经974次，大肠经295次，胆经258次，膀胱经254次，三焦经73次，小肠经51次，心包经47经。其中以归脾经的药物使用最多，其次为肝、肾、心、肺。

2.1.3证候统计 189首含“黄芪-白术”药对的处方主治证候共66种，其中频次最高的为气血两虚证，其次为风寒湿凝滞筋骨证，频次>5的13种主治证候见表2。

表2 含“黄芪-白术”药对成方制剂的主治证候频次

2.1.4中医疾病和西医疾病统计 189首含“黄芪-白术”药对的方剂主治中医疾病共93种，其中频次最高的5种中医疾病依次为虚劳、眩晕、月经失调、不寐、心悸，频次≥11的18种中医疾病见表3。其主治西医疾病共36种，其中频次最高的5种西医疾病依次为神经衰弱、风湿性关节炎、慢性结肠炎、慢性萎缩性胃炎、慢性胃炎。

表3 含“黄芪-白术”药对成方制剂的主治中医疾病频次

2.2基于关联规则和复杂系统熵聚类的组方规律分析

2.2.1含“黄芪-白术”药对方剂治疗气血两虚证的组方规律分析 在中医传承辅助平台V2.5的“数据分析”-“方剂分析”模块中先后输入“黄芪”“白术”“气血两虚证”等检索词，点击“结果中查询”共得到含“黄芪-白术”药对且主治气血两虚证的方剂66首；点击“组方规律分析”，将置信度设定为0.9，当支持度设定为30%时，可得到黄芪八珍汤加陈皮、肉桂、远志、山药、人参、五味子；当支持度设定为40%时，可得到黄芪八珍汤加陈皮；当支持度设定为50%时，可得到黄芪八珍汤。可见，含“黄芪-白术”药对方剂治疗气血两虚证的核心药物组合为黄芪八珍汤，常配伍理气健脾药陈皮及补火助阳药肉桂。含“黄芪-白术”药对方制剂治疗气血两虚证的核心药物组合网络展示见图1。

图1 含“黄芪-白术”药对成方制剂治疗气血两虚证的核心药物组合网络

2.2.2含“黄芪-白术”药对方剂治疗风寒湿凝滞筋骨证的组方规律分析 在“数据分析-方剂分析”模块中输入“黄芪”“白术”“风寒湿凝滞筋骨证”等关键词，点击“结果中查询”共得到含“黄芪-白术”药对且主治风寒湿凝滞筋骨证的处方17首；点击“组方规律分析”，将置信度设定为0.9，当支持度分别设置为30%、40%时，提取出的中药较为全面，达30味之多，提示该类成药方剂用药较为分散，需要继续提高支持度才能提取出核心组合，故将支持度设定为50%时，可得到治疗风寒湿凝滞筋骨证的药物组合为三痹汤加白术、木瓜、威灵仙、附子，易桂心为桂枝、生地黄为熟地黄，去续断、人参、茯苓、白芍、防风；当支持度为60%时，可得到三痹汤加白术、木瓜、威灵仙、附子，易桂心为桂枝、生地黄为熟地黄，去续断、人参、茯苓、甘草、白芍、牛膝、防风；当支持度设定为70%时，可得到三痹汤加白术、木瓜、附子，去续断、人参、茯苓、甘草、白芍、牛膝、防风；可见，含“黄芪-白术”药对方剂治疗风寒湿凝滞筋骨证的核心药物组合为三痹汤，常配伍祛风寒湿药木瓜、威灵仙及温里祛寒药附子等。含“黄芪-白术”药对成方制剂治疗风寒湿凝滞筋骨证的核心药物组合网络展示见图2。

图2 含“黄芪-白术”药对成方制剂治疗风寒湿凝滞筋骨证的核心药物组合网络

2.2.3含“黄芪-白术”药对方剂治疗虚劳的组方规律分析 在中医传承辅助平台V2.5的“数据分析”-“方剂分析”模块中先后输入“黄芪”“白术”“虚劳”等检索词，点击“结果中查询”共得到含“黄芪-白术”药对且主治虚劳的处方33首；点击“组方规律分析”，将置信度设定为0.9，当支持度设定为30%时，可得到黄芪八珍汤加陈皮、远志、枸杞子、山药、五味子、肉桂、人参；当支持度设定为40%时，可得到黄芪八珍汤加陈皮、远志；当支持度设定为50%时，可得到黄芪八珍汤去川芎。可见，治疗虚劳的核心底方为黄芪八珍汤，可酌加陈皮理气健脾、砂仁理气化湿。含“黄芪-白术”药对成方制剂治疗虚劳的核心药物组合网络展示见图3。

图3 含“黄芪-白术”药对成方制剂治疗虚劳的核心药物组合网络

2.2.4治疗眩晕的用药规律分析 在中医传承辅助平台V2.5的“数据分析”-“方剂分析”模块中先后输入“黄芪”“白术”“眩晕”等检索词，点击“结果中查询”共得到含“黄芪-白术”药对且主治眩晕的处方32首；点击“组方规律分析”，将置信度设定为0.9，当支持度设定为30%时，可得到黄芪八珍汤加陈皮、远志、山药、龙眼肉、人参、肉桂，此药物组合亦类似于归脾汤加减；当支持度设定为40%时，可得到黄芪八珍汤加远志、山药、陈皮；当支持度定为50%时，可得到黄芪八珍汤。可见，治疗眩晕的核心底方为黄芪八珍汤，常配伍理气健脾药陈皮、益气健脾药山药、养心安神药远志。含“黄芪-白术”药对成方制剂治疗眩晕的核心药物组合网络展示见图4。

图4 含“黄芪-白术”药对成方制剂治疗眩晕的核心药物组合网络

3 讨 论

3.1含“黄芪-白术”药对方剂的构成规律 频次统计结果显示，《中药成方制剂》中含“黄芪-白术”药对的所有方剂共189首，涉及中药456味，除“黄芪-白术”药对外，配伍频率较高(n≥40)的20味中药根据第二版《中药学》教材记载的功效主要可分为以下8类。①补血滋阴药：当归、熟地黄、白芍、枸杞子、麦冬；②利水化湿药：茯苓、砂仁；③健脾益气药：甘草、党参、山药、人参；④活血化瘀药：川芎；⑤理气消滞药：陈皮；⑥温中助阳药：肉桂、杜仲、菟丝子；⑦敛肺涩肠药：五味子；⑧养心安神药：远志。表明《中药成方制剂》含“黄芪-白术”药对的方剂中，最常配伍的药物为补血滋阴药，多以甘温、归脾经、肝经为主，提示以血虚为核心的疾病为该类中成药治疗的优势病种，根据疾病虚与实的轻重不同，适当加入利水化湿、行气活血类的中药以达补而不滞，补血不留邪之效；还可酌情加入肉桂、菟丝子等补肾助阳之品，《脾胃论》曰：“血不自生，须得生阳气之药，血自旺矣。”故补血兼需补气，寓“阳中求阴”“阴阳互根”“阴得阳升而泉源不竭”之意。

3.2含“黄芪-白术”药对方剂的组方规律 本研究显示含“黄芪-白术”药对方剂的主治证候66种，主治中医疾病93种，主治西医疾病共36种。其常见的主治证候为气血两虚证、风寒湿凝滞筋骨证、肝肾亏虚证、肾阳虚证、脾胃气虚证；其常见的中医疾病为虚劳、眩晕、月经失调、不寐、心悸；常见的西医疾病为神经衰弱、风湿性关节炎、慢性结肠炎、慢性萎缩性胃炎、慢性胃炎。从核心药物组合网络图可得，《中药成方制剂》中含“黄芪-白术”药对的方剂治疗气血两虚证、虚劳及眩晕病均以黄芪八珍汤为基本方，以“补益气血、气血同调”为原则，常配伍陈皮、砂仁理气化湿、远志养心安神药以及肉桂补火助阳等。从中可看出气血亏损为虚劳、眩晕、月经失调、不寐、心悸等疾病的核心致病机制：脏腑亏损，久虚不复发为虚劳；血海蓄溢失常而发为月经失调；髓海空虚，清窍失养而为眩晕；心神失养，搏动紊乱而为悸；心失所养，心神不安为不寐。后盾等[15]研究亦发现黄芪、白术2味补气中药确能促进生血，其可能通过对CFU-E、BFU-E集落的直接作用来促进再生障碍性贫血骨髓红系造血祖细胞的增殖作用。含“黄芪-白术”药对方剂治疗风寒湿凝滞筋骨证主要以三痹汤为基础，常配伍祛风寒湿药木瓜、威灵仙及温里祛寒药附子等以加强祛风通络之力。其主治西医疾病方面，胡灿等[16-17]对黄芪白术提取物的研究发现其可能通过多胺调控信号通路及钾通道相关指标，促进IEC-6细胞迁移，使DFMO所致的细胞迁移抑制恢复至接近正常水平，从而促进胃肠黏膜损伤的修复，因此可用于治疗慢性胃炎、慢性结肠炎、胃溃疡、溃疡性结肠炎等消化系疾病。此外，黄芪白术配伍还可降低SIgA、SC、TGF-β1、VEGF的含量，从而对慢性阻塞性肺疾病也具有一定的治疗作用[8]。

3.3“黄芪-白术”药对相关成药未来的研发方向由频次分析结果可知，目前市场上含“黄芪-白术”药对的中成药在炎症性肠病、消化性溃疡、急慢性腹泻等疾病上的应用非常有限，仍需广大医家在临床上进一步推广；黄芪、白术配伍在增强机体免疫力、抗氧化以及减缓气道重塑和血管重塑等方面的应用可作为未来相关新药研发的重点。

综上所述，《中药成方制剂》中含“黄芪-白术”药对中成药在临床上治疗的优势病证为气血两虚证，其主治最多的证候为气血两虚证和风寒湿凝滞筋骨证，分别以黄芪八珍汤、三痹汤为基本方；治疗最多的中医疾病为虚劳和眩晕，均以黄芪八珍汤为基本方；治疗最多的西医疾病为神经衰弱和风湿性关节炎，但临床使用频率较低；含“黄芪-白术”药对的中成药在炎症性肠病、消化性溃疡、急慢性腹泻等疾病上的应用仍需进一步推广；黄芪白术配伍在增强机体免疫力、抗氧化以及减缓气道和血管重塑等方面的应用可作为未来相关新药研发的重点。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。