左乙拉西坦联合奥卡西平治疗成人颞叶癫痫患者认知功能障碍的疗效

李欣潞 许虹 梁稀

昆明医科大学第一附属医院（昆明650032）

颞叶癫痫是由颞部神经元高度同步化异常放电引起的一类神经系统慢性疾病［1］。脑部神经元持续频繁的痫性放电严重损伤认知功能［2］。目前对颞叶癫痫的治疗仍首选药物，很多患者使用一种抗癫痫药物难以完全控制发作，需联合用药［2］。临床上常用左乙拉西坦治疗颞叶癫痫。但研究发现左乙拉西坦单药治疗仍有三分之一的患者发作控制不佳，需添加其他药物［3］。在欧洲、美国及中国进行了10 项双盲对照研究发现奥卡西平的抗癫痫作用效果好［4］。研究发现［5］奥卡西平可作为癫痫的添加治疗，对认知功能有益。左乙拉西坦和奥卡西平已广泛应用于临床，但研究这两种药物对成人颞叶癫痫患者认知功能障碍疗效的文献仍较少，而且关于颞叶癫痫患者的认知功能障碍的研究大多采用单一量表或电生理研究，评价存在缺陷。本研究同时运用WAIS-RC 及CMS 结合P300分析左乙拉西坦联合奥卡西平对成人颞叶癫痫患者的认知功能和生活质量的影响，加深临床工作者对改善患者认知功能障碍及合理用药的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年10月至2019年9月在昆明医科大学第一附属医院神经内科进行诊治的成人颞叶癫痫患者62 例作为研究对象，将其分为对照组31 例，观察组31 例。采集所有患者的基本信息及病史。两组患者的临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究已获昆明医科大学第一附属医院伦理委员会审批通过。见表1。

1.2 纳入标准（1）根据2017年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）癫痫发作和癫痫综合征分类标准［6］，诊断为颞叶癫痫的患者；（2）年满18 周岁；（3）视力、听力、语言功能和智力正常；（4）诊断前未服用任何抗癫痫药物或入组前6个月以上未服用任何抗癫痫药物；（5）入选患者抑郁自评量表（Self-rating Depression Scale，SDS）评分＜53 分，焦虑自评量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）评分＜50 分；（6）患者本人及家属知情并签署知情同意书；（7）遵医嘱服药。

1.3 排除标准（1）在患颞叶癫痫前已有明确认知功能障碍的患者；（2）存在其他精神或神经器质性疾病；（3）有长期饮酒等不良嗜好或有精神活性物质滥用史；（4）药物过敏。

1.4 研究方法

1.4.1 治疗方法对照组予左乙拉西坦（优时比制药有限公司，批准文号：0.25 g，国药准字J20160087），起始剂量为5～10 mg/（kg·d），分早晚两次口服，根据病情每周增加5～10 mg/（kg·d），总剂量不超过2 000 mg/d，以最低有效剂量维持治疗。观察组在对照组基础上加用奥卡西平（瑞士诺华制药有限公司，批准文号：150 mg，注册证号H20080092），初始剂量为8～10 mg/（kg·d），分早晚两次口服，然后根据病情每周增加5～10 mg/（kg·d），最大剂量不超过45 mg/（kg·d），以最小有效剂量维持治疗。两组持续治疗3 个月。

1.4.2 P300 检测两组颞叶癫痫患者在服药前后进行P300 检测。使用仪器：事件相关电位仪器使用美国Nicolet 公司ViKing QuesT 肌电/诱发电位仪。记录方法：根据国际脑电学会10-20 系统法参照放置电极。采用Oddball 范式刺激患者双耳，受试者在安静清醒的状态下分辨靶刺激从而对靶刺激作出按键反应，同时记录P300 叠加信号。观察指标：根据国际电生理学委员会修订的标准化建议，以Pz 点的N1、P2、N2、P3 各波的潜伏期（ms）和P3 波的波幅（μv）为观察指标。判定标准：参照国际公认时间分析窗口标准［7］。

1.4.3 智力评估采用成人韦氏智力量表（WAISRC）［8］分别对两组患者服药前后进行智力评估。该量表包含语言分量表和操作分量表。采用WAIS-RC 专业分析相应的言语智商（verbal intelligence quotient，VIQ）、操作智商（performance intelligence quotient，PIQ）和总智商（full intelligence quotient，FIQ）。

1.4.4 记忆评估采用CMS 量表［9］分别对两组患者服药前后进行记忆力评估。该量表共包含指向记忆、联想学习、图像自由回忆、无意义图形再认、人像特点回忆5 个分测验。测试完成后根据患者年龄，参照所属年龄段常模样本参考值将总量表分转换成记忆商（memory quotient，MQ）。

1.5 临床疗效评价参照《中国癫痫临床诊疗指南》［10］拟定疗效标准，以治疗前患者发作频率为基线，分为有效和无效。有效：发作频率较加药前减少50%～75%；无效：发作频率较加药前减少50%。1.6 统计学方法采用SPSS 24.0 软件进行统计学分析。计量资料表示为均数±标准差，两组比较采用两独立样本t检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

表1 两组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between two groups± s

表1 两组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between two groups± s

，例） 平均年龄（岁）SAS 评分SDS 评分 每月发作次数（＞4 次/≤4 次，例）组别对照组观察组例数31 31性别（男/女18/13 16/14 32.7 ± 11.28 33.2 ± 13.60 37.65 ± 6.99 39.82 ± 6.88 34.72 ± 6.78 38.45 ± 6.27 11/20 18/12

2 结果

2.1 疗效分析观察组患者的有效率比对照组高，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.2 两组患者治疗前后P300 比较治疗前，两组患者P300 的波幅和潜伏期比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者P300 的潜伏期较治疗前缩短，波幅较治疗前升高；且观察组P2 波、N2 波潜伏期低于对照组（P＜0.05），见表3。

表2 两组患者临床疗效比较Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups例（%）

表3 两组患者治疗前后P300 潜伏期及波幅比较Tab.3 Comparison of P300 latency and amplitude between the two groups before and after treatment ± s

表3 两组患者治疗前后P300 潜伏期及波幅比较Tab.3 Comparison of P300 latency and amplitude between the two groups before and after treatment ± s

组别对照组t 值P 值观察组t 值P 值治疗后两组比较t 值P 值治疗前治疗后治疗前治疗后N1 波潜伏期（ms）147.19 ± 16.50 142.55 ± 20.45 1.814 0.080 147.20 ± 16.50 146.13 ± 21.30 0.525 0.604-0.581 0.563 P2 波潜伏期（ms）205.80 ± 24.10 205.93 ± 24.23-0.097 0.924 204.90 ± 26.56 193.58 ± 28.62 3.655 0.001 2.088 0.041 N2 波潜伏期（ms）285.06 ± 48.65 280.58 ± 47.89 0.838 0.409 272.73 ± 39.89 259.67 ± 39.05 2.992 0.006 1.966 0.047 P3 波潜伏期（ms）376.90 ± 36.83 350.53 ± 41.77 4.742＜0.001 390.29 ± 50.01 339.52 ± 53.22 11.657＜0.001 0.902 0.269 P3 波幅（μV）4.13 ± 2.88 4.56 ± 2.89-2.192 0.036 3.83 ± 2.27 4.93 ± 1.87-4.452＜0.001-0.590 0.563

2.3 两组患者治疗前后WAIS-RC 评分比较治疗前，两组患者WAIS-RC 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者WAIS-RC 评分均较治疗前高，且观察组患者的FIQ 比对照组高（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后WAIS-RC 评分比较Tab.4 Comparison of WAIS-RC scores before and after treatment between the two groups ± s

表4 两组患者治疗前后WAIS-RC 评分比较Tab.4 Comparison of WAIS-RC scores before and after treatment between the two groups ± s

组别对照组t 值P 值观察组t 值P 值治疗后两组比较t 值P 值治疗前治疗后治疗前治疗后VIQ 82.33 ± 4.34 84.73 ± 5.37-2.183 0.037 79.47 ± 8.19 81.20 ± 8.79-4.204 0.000-1.715 0.092 PIQ 86.13 ± 6.23 86.26 ± 6.01-0.169 0.867 86.93 ± 13.04 88.17 ± 13.50-2.169 0.038-0.884 0.380 FIQ 81.26 ± 5.46 82.16 ± 5.72-2.173 0.038 81.80 ± 10.19 86.97 ± 10.83-9.875＜0.001-2.151 0.035

2.4 两组患者治疗前后MQ、CMS各项评分比较治疗前，两组患者MQ 和CMS 各项评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的MQ 和CMS 各项评分均高于治疗前，且观察组患者的指向记忆及图像自由回忆高于对照组（P＜0.05），见表5。

3 讨论

颞叶癫痫患者产生认知障碍是多因素共同影响下产生的结果，癫痫的发作频率和发作类型对认知功能损伤有显著意义［11］。JIMENEZ 等［12］研究发现颞叶癫痫患者的高发作频率与认知障碍关系紧密。本研究发现两组患者在规律服药治疗后发作次数减少，且观察组患者的有效率高于对照组。左乙拉西坦［13］通过抑制细胞内钙离子浓度，促进颞叶内侧结构正常激活模式的恢复，改善认知；也可通过与中枢神经突触囊泡蛋白相互结合后，调节神经递质的释放，抑制海马细胞过度异常的活动，改善记忆［2］。奥卡西平［5］通过生成羟基衍生物阻碍脑部细胞的电压依赖性钠离子通道，抑制谷氨酸能兴奋性突触后电位，且不破坏海马区脑源性神经营养因子，对神经系统有保护作用，改善认知。研究发现［14］局灶性癫痫患者对左乙拉西坦和奥卡西平两种药物的耐受性好，安全性高。

P300 是脑诱发电位的主要组成部分，代表由感觉刺激，认知活动或运动事件所引起的任何形式的神经电生理反应［15］。本研究发现观察组患者治疗后潜伏期低于对照组，提示左乙拉西坦联合奥卡西平治疗颞叶癫痫后患者的反应速度以及大脑加工的速度明显改善。这与SHUKLA 等［16］研究结果相似。WAIS-RC 量表在临床上广泛应用于检测频繁发作的癫痫患者相关认知障碍［17］。本研究发现观察组患者治疗后FIQ 高于对照组，这表明左乙拉西坦联合奥卡西平可提高颞叶癫痫患者的语言能力、执行功能及注意力等方面均有改善。这与李志斌等［18］研究结果较为一致。CMS 用于临床检测颞叶癫病患者的记忆损害有较高的实用性［19］。本研究发现观察组患者的指向记忆及图像自由回忆高于对照组，说明患者经左乙拉西坦联合奥卡西平组治疗后可明显改善以外显记忆受损为主的认知功能障碍。这与BRITTA 等［2］研究结果一致。

表5 两组患者治疗前后MQ 及CMS 各项得分比较Tab.5 Comparison of the scores of MQ and CMS between the two groups of patients before and after treatment ± s

表5 两组患者治疗前后MQ 及CMS 各项得分比较Tab.5 Comparison of the scores of MQ and CMS between the two groups of patients before and after treatment ± s

组别对照组t 值P 值观察组t 值P 值治疗后两组比较t 值P 值治疗前治疗后治疗前治疗后指向记忆15.90 ± 1.51 17.10 ± 2.30-3.521 0.001 16.10 ± 1.58 18.37 ± 1.87-9.872＜0.001-2.363 0.021联想记忆15.23 ± 2.11 16.19 ± 2.17-2.937 0.006 15.47 ± 2.91 15.97 ± 2.93-3.042 0.005 0.345 0.729图像自由回忆16.07 ± 3.07 17.20 ± 2.61-2.332 0.027 16.19 ± 2.46 18.65 ± 1.96-6.617＜0.001-2.454 0.017无意义图形再认16.77 ± 2.01 17.68 ± 2.68-2.159 0.039 17.30 ± 2.28 17.70 ± 2.53-2.112 0.043-0.034 0.973人像特点回忆13.52 ± 2.66 15.16 ± 2.85-5.092＜0.001 13.47 ± 3.17 16.33 ± 3.51-9.255＜0.001-1.434 0.153 MQ 78.52 ± 4.85 81.16 ± 4.88-2.899＜0.001 78.33 ± 5.57 83.13 ± 5.64-12.286＜0.001-1.565 0.123

综上所述，本研究提示左乙拉西坦联合奥卡西平可改善颞叶癫痫患者认知功能障碍，且二者联用改善效果明显优于单用。但本研究为单中心研究，研究样本量小，观察时间短，需今后扩大样本增加观察时间来进一步证实。