新型冠状病毒肺炎合并细菌及真菌感染的诊疗特点

赖展翔 范颖敏 区静怡 陈美君 陈星 石亚玲 李凌华 陈万山

广州市第八人民医院1检验科，2感染病中心（广州510060）

自2019年12月下旬以来，由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）在全球蔓延。SARS-CoV-2 除累及呼吸系统发生肺部感染症状外，还累及消化、循环、神经和泌尿等多个系统［1］。本文对COVID-19 合并细菌/真菌感染的病例进行年龄、基础病、临床分型、炎症指标、感染菌株及药敏和临床抗菌药物使用的疗效进行分析，从而为此类患者的诊治提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料收 集2020年1月23日 至4月22日期间广州市第八人民医院收治的125 例进行过各类标本细菌（真菌）培养的COVID-19 患者病例资料，其中男69 例，女56 例，年龄范围7 ～90 岁。样本包括71 例血培养；36 例痰/肺泡灌洗液呼吸道标本培养；14 例中段尿培养；1 例尿道分泌物培养；3 例大便培养。所有COVID-19 确诊病例除具有明确的流行病学史和符合的临床表现外，呼吸道标本或血液标本实时荧光定量聚合酶链式反应（quantitative real time polymerase chain reaction，qRT-PCR）检测SARS-CoV-2 核酸阳性。研究对象均签署知情同意书。

根据国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》［2］，符合以下条件之一的患者诊断为危重型：（1）出现呼吸衰竭，且需要机械通气；（2）出现休克；（3）合并其他器官功能衰竭需收入ICU 治疗。其他为普通型。

1.2 实验方法采用上海希森美康医用电子有限公司SYSMEX XN-A1 血细胞分析仪及配套试剂进行血常规（WBC）检测；采用深圳普门科技股份有限公司PA990 特定蛋白分析仪及配套试剂进行CRP 检测；采用上海罗氏诊断有限公司Cobas 8000电化学发光分析仪及配套试剂进行PCT 检测。采用美国BD（Becton，Dickinson and Company）公司FX-400 全自动血培养仪进行血标本增菌培养，采用郑州安图生物有限公司提供的培养基进行其他类型标本培养；采用生物梅里埃（Biomerieux）质谱仪进行细菌鉴定。采用生物梅里埃VITEK2-COMPACT 全自动细菌鉴定药敏仪和配套药敏卡进行药物敏感试验；药敏标准参照CLSI 的M-100 第30版执行。所有项目均严格按照仪器和试剂说明书及操作规程进行操作。

1.3 统计学方法采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析与处理，非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，独立样本间的比较采用Mann-WhitneyU检验。以P＜0.01为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 COVID-19 患者合并感染病原菌菌株分布125 例各类细菌（真菌）培养标本中共有19 例培养阳性，其合并感染病原菌菌株分布如表1 所示。

表1 COVID-19 肺炎患者合并感染病原菌菌株分布及相关临床情况Tab.1 Distribution of strains and clinical conditions of COVID-19 pneumonia complicated with bacterial & fungal infection例

2.2 培养阳性组与培养阴性组各项临床相关情况比较细菌（真菌）培养阳性的COVID-19 患者在平均年龄、是否有基础病以及COVID-19 临床分型方面与培养阴性组相比差异有统计学意义（均P＜0.01），见表2。

2.3 培养阳性组与培养阴性组炎症指标比较细菌（真菌）培养阳性的COVID-19 肺炎患者WBC 计数、CRP、PCT 均明显升高，与培养阴性患者相比差异有统计学意义（均P＜0.01），见表3。

表2 培养阳性组与培养阴性组临床相关情况比较Tab.2 Comparison of clinical correlation between positive culture group and negative culture group例（%）

表3 培养阳性组与培养阴性组炎症指标比较Tab.3 Comparison of inflammatory indexes between the positive group and the negative group M（P25，P75）

2.4 体外药敏试验结果、临床抗菌药物使用情况及愈后培养阳性的COVID-19 肺炎患者体外药敏试验结果、临床抗菌药物使用情况及愈后见表4。

表4 培养阳性的COVID-19 患者药敏结果、临床抗菌药物使用及愈后情况Tab.4 Antibiotic susceptibility，use of antibiotics and recovery of cultured positive COVID-19 patients例

3 讨论

本研究的结果显示，痰/肺泡灌洗液标本培养阳性率最高（占47.4%），可见COVID-19 患者合并细菌感染主要以呼吸道感染为主，这与SARS-CoV-2以呼吸道传播为主、首先侵犯呼吸系统、造成呼吸系统免疫力下降，从而导致细菌并发感染有关。本研究19 例培养阳性的COVID-19 患者中，6 例（31.6%）中段尿培养阳性，尿道分泌物及大便各1 例阳性，可见，除呼吸系统外的泌尿、生殖和消化系统也可并发细菌感染，最近陆续有研究发现，可以从COVID-19 患者的眼结膜、粪便、尿液中分离得到SARS-CoV-2［3］。ZHANG 等［4］研究发现，从患者肛门拭子和血液中均能检出SARS-CoV-2［4］；GUAN 等［5］也 从COVID-19 患者粪 便 中分离出了SARS-CoV-2。这说明SARS-CoV-2 可累及多系统、多脏器，引起机体各系统免疫力下降。因此，除呼吸系统外，其他系统细菌感染的防治仍不可忽视。

本研究对培养阳性组与培养阴性组在平均年龄、是否有基础病及COVID-19 临床分型方面作了比较，两组之间差异有统计学意义，年龄偏大，有基础病的危重型COVID-19 患者更容易合并细菌感染。大量的临床统计也显示，ICU 收治的患者比普通患者年龄更大，＞70 岁的人群从出现首次症状到死亡的中位天数短于＜70 岁的人群。提示患者年龄及基础性疾病可能是导致严重并发症甚至死亡的危险因素［6］，但仍有少量的无基础疾病的普通型患者同样可合并细菌及真菌感染，这可能与患者当时的身体疲劳程度、精神因素、免疫状况相关。

有研究发现，单纯COVID-19 患者WBC 比正常人低，PCT 与正常人无显著性差异，CRP 比正常人高［7］。本研究的结果显示，COVID-19 患者合并细菌感染时，其炎症指标WBC、PCT、CRP 都比单纯COVID-19 患者高。因此，及时检测WBC、PCT、CRP，尽早鉴别COVID-19 患者是否发生合并感染，对COVID-19 患者的临床救治有重要的意义。

本研究收集的病例中，COVID-19 患者合并细菌感染时临床经验用药首选莫西沙星，其次头孢哌酮/舒巴坦进行预防和抗感染治疗，因细菌性肺炎应用莫西沙星治疗的效果显著，白细胞正常率较高，且不良反应发生率较低［8］。与应用头孢克洛相比，应用莫西沙星对老年社区获得性细菌性肺炎患者进行治疗可取得更优的临床效果，而且较少引起不良反应［9］。更多的临床实践表明，64.4%的患者在接受抗病毒治疗同时接受了抗菌治疗（包括莫西沙星、头孢曲松、阿奇霉素）［10］。从本研究治愈率可见，莫西沙星效果确实显著（治愈率86.7%），头孢哌酮/舒巴坦效果也很好（例数少）。但药敏试验结果也显示，两种药都有耐药菌株出现，所以及时做细菌培养及药敏试验，根据药敏结果合理使用抗菌素是十分重要的。另外，19 例患者在这两种抗菌素治疗过程中，有7 例患者出现念珠菌感染（占36.8%）。念珠菌是上呼吸道、消化道、泌尿道的正常寄居菌，然而过量的抗菌素使用，有可能打破了原来的菌群平衡，从而使念珠菌变成条件致病。老年患者或合并基础性疾病的患者易继发细菌和真菌的混合感染，余进等［11］研究指出，对重症COVID-19 继发侵袭性真菌感染，实验室诊断要及时准确。所以加强细菌/真菌学监测，有感染指征时及时应用适宜的抗菌药物，避免盲目用药，尤其是联合使用广谱抗菌药物［12］，并注意用药时机和用药时间，根据患者病情作正确调整是十分重要的［13-14］。

综上所述，COVID-19 患者特别是年龄偏大、有基础病的重型患者，应尽早检测WBC、PCT、CRP以诊断是否合并细菌及真菌感染；对于疑似合并细菌及真菌感染者，尽快做相关标本的细菌培养、药物敏感试验；合理使用敏感抗菌药物，及时控制细菌及真菌感染。