249 张门诊老年患者使用氯吡格雷和奥美拉唑/艾司奥美拉唑处方评析

陆益，范红春，唐慧，唐叶秋

苏州大学附属常熟医院，常熟市第一人民医院，江苏 常熟 215500

氯吡格雷作为血小板聚集抑制剂，是目前临床使用最广泛的抗血小板类药物之一。氯吡格雷也可抑制血小板衍生的生长因子及血小板释放的血管内皮生长因子，由此引发的消化道出血则是其常见而重要的不良反应。临床医生为避免或减少此类出血风险，常将其与质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitors，PPIs）联合使用。然而，近年来的实践发现，二者联用后在细胞色素（CYP）450 酶系可发生不利的药动学相互作用，导致氯吡格雷疗效下降、心血管不良事件风险增加。2010 年美国食品药品监督管理局发出警示：氯吡格雷在与PPIs 联用时,应避免与奥美拉唑、艾司奥美拉唑联合使用。硫酸氯吡格雷片说明书（如波立维，国药准字J20130083，2014年9 月28 日修改；泰嘉，国药准字H20000542，2015 年2 月9 日修改）的注意事项也已写明“不推荐氯吡格雷与奥美拉唑或艾司奥美拉唑联合使用”。但在日常的处方点评过程中发现，部分处方尤其是合并多种疾病的老年患者处方中，仍存在氯吡格雷与奥美拉唑或艾司奥美拉唑联用现象。为此，本文依据《中国老年人潜在不适当用药标准》［1］（以下简称中国PIM 标准）及相关药品说明书，对本院2017—2018 年门诊处方进行回顾性调查、分析，以期为促进老年患者合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料通过医院新洲科技医疗信息平台（HIS），获取本院2017 年1 月1 日—2018 年12 月31 日门诊氯吡格雷与PPIs 联合处方3 149 张，从中筛选出患者年龄≥60 岁［1］、同时含有氯吡格雷、奥美拉唑或艾司奥美拉唑的处方共计249 张，以此作为本研究的研究对象。

1.2 研究方法按患者姓名、性别、年龄、就诊科别、疾病主要诊断、药品名称及用法用量、处方金额等信息导入Excel 软件。依据中国PIM 标准和相关药品说明书，对处方的合理性进行回顾性分析。

1.3 统计学处理应用SPSS 16.0 软件对相关数据进行处理分析。计量资料用均数±标准差（）表示；计数资料用百分比表示，采用χ2检验。当P＜0.05时，表示两组间差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 处方基本情况在调查的249 张门诊患者处方中，男性患者156 例，占62.65%，女性患者93 例，占37.35%；年龄60～90 岁，平均年龄（72.4±8.1）岁。单张处方用药品种2～7 种，平均用药数（3.5±1.1）种；其中以用药3 种及以上的处方居多，占81.93%（204/249），单张用药≥5 种的处方占21.29%（53/249）。单张处方金额108.5～3 161.6 元，处方均次金额（297.6.1±85.3）元。不同年龄患者门诊处方情况见表1。

表1 各年龄段患者处方分布情况

2.2 疾病诊断与处方用药本研究的处方患者主要分布于心内科、神经内科、肾内科、内分泌科、肝胆外科、血管外科、中西结合肾病及中医肾病等18个专家/专科门诊；主诊断以冠心病、高血压等心血管系统慢病位居榜首（120/249，48.19%），其次为脑梗塞、颈内动脉狭窄等神经系统疾病（47/249，18.88%），肾移植、肾功能不全、肾病综合征等泌尿系统疾病排名第三（39/249，15.66%）。处方用药涉及15 大类、104 个品规、869 例次药品，依次为血液系统药物285 例次（285/869，32.80%）、消化系统药物262 例次（262/869，30.15%）、心血管系统药物212 例次（212/869，24.40%）、神经系统药物23 例次、精神药物15 例次及中成药33 例次。

2.3 门诊老年患者PIM 情况本研究调查的处方除均含有氯吡格雷外，另有5 种、27 例次药物存在老年人PIM 现象，占处方的10.84%（27/249），其中苯二氮卓类药物15 例次（15/27，55.56%）。门诊老年患者PIM 相关信息见表2。

表2 门诊老年患者PIM信息［1］（n=249）

2.4 潜在药物相互作用情况多药联用产生的药动学（PK）或药效学（PD）相互作用对老年人造成的伤害更要引起高度重视。249 张处方中，氯吡格雷与奥美拉唑联用占92.77%（231/249），与艾司奥美拉唑联用占7.23%（18/249），与他汀类联用占32.53%（81/249）。其中57 例次药物有潜在相互作用，见表3。

表3 门诊老年患者应避免的潜在药物相互作用（n=249)

3 讨论

3.1 老年人PIM本研究结果表明，所调查的门诊处方主要涉及老年人PIM，未发现中国PIM 标准中老年人疾病状态下PIM［1］。除老年人需慎用的A 级警示药物——氯吡格雷外，主要包括老年人需避免使用的阿普唑仑和需慎用的艾司唑仑、奥氮平、胺碘酮、胰岛素等5 种药物，相关药物风险要点及建议详见表2，不再就此展开讨论。

氯吡格雷为抗血小板凝聚药，临床用于包括近期心肌梗死、缺血性卒中、急性冠脉综合征等动脉硬化形成血栓事件的预防，也包括经皮冠状动脉介入术及冠状动脉旁路移植术等特殊诊疗操作后与阿司匹林双联抗血小板治疗。其不良反应主要有:（1）头痛、头晕、意识混乱、幻觉等神经系统不良反应；（2）血小板减少、中性粒细胞减少、胃肠道出血、紫癜、鼻出血、眼部出血、血尿、颅内出血等血液系统不良反应［2］。而消化道出血是其最重要和最常见的不良反应，65 岁以上的老年人、接受双联抗血小板治疗患者，则是引起此不良反应的高危因素［3］。有研究发现，氯吡格雷出血风险不仅随年龄、剂量的增加而加大，而且与老年人的体重亦密切相关。体重指数（BMI）过低者服用氯吡格雷，其出血的风险更大［4］。由于门诊处方前记中无患者体重信息，对此无法进行分析评判。临床医师在处方时，对低体重的高龄患者应采取个体化给药方案，减小剂量、谨慎使用，叮嘱患者关注可能出现的不良反应。对于长期服药者，应充分评估和权衡心血管病获益与消化道出血风险，必要时进行内镜下检查或治疗［5］。

3.2 氯吡格雷与奥美拉唑/艾司奥美拉唑潜在相互作用本研究调查处方的患者中，具有出血高危因素的患者占83.13%（207/249），其中65 岁及以上患者191 例，双联抗血小板患者16 例次。有临床研究表明，PPIs 的联用可有效减小氯吡格雷对消化道黏膜的损伤，显著降低消化道出血风险［5］。但联合用药是否会增加服用氯吡格雷患者的心血管事件或总死亡率，临床研究结果尚不一致。氯吡格雷是一种前体药物，在肠道吸收后，大约85%的氯吡格雷由酯酶介导水解成无活性的酸衍生物（循环代谢物），剩下15%的氯吡格雷通过CYP450 酶系（CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6）代谢为氯吡格雷硫醇衍生物，发挥抑制血小板聚集的作用，其中CYP2C19 是一种最关键的酶［6］。奥美拉唑既是CYP2C19 的底物，又是该酶强效抑制剂。奥美拉唑（80 mg，1 次/d）与氯吡格雷同时或间隔12 h服用时，奥美拉唑既可直接抑制CYP2C19，彼此又可竞争性抑制CYP2C19，使氯吡格雷活性代谢物血药浓度下降45%（负荷剂量）或40%（维持剂量），导致其血小板聚集抑制率分别降低39%（负荷剂量）或21%（维持剂量）。艾司奥美拉唑为奥美拉唑的S 异构体，与氯吡格雷联用也有类似的相互作用（参见波立维说明书），二者合用后可使氯吡格雷的活性代谢物Cmax 和AUC 分别下降32%和16%，心脏不良事件发生率增加7%，急性心肌梗死复发率增加10%［7］。ZVYAGA T 等［8］发现，不同的PPIs对CYP2C19 竞争性抑制强度亦不同，其强弱依次为：艾司奥美拉唑＞奥美拉唑＞兰索拉唑＞泮托拉唑＞雷贝拉唑。因此，氯吡格雷如果确需与PPIs 联用，建议临床医师优选对CYP2C19 抑制作用较小的雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑，尽量避免与奥美拉唑、艾司奥美拉唑联用。对于不适宜使用PPIs的患者，可选用H2 受体阻滞剂，如雷尼替丁或法莫替丁来预防消化道损伤，但应避免使用CYP2C19的强效抑制剂西咪替丁。如需使用艾司奥美拉唑时，还可考虑用其他抗血小板药物替代氯吡格雷（参见无锡阿斯利康制药有限公司2016 年9 月2 日修改的艾司奥美拉唑药品说明书）。从图1 可知，2 年中，门诊老年患者氯吡格雷与PPIs 联合使用3 149 例次。其中，与雷贝拉唑联用最多，占54.94%（1 730/3 149）；其次是兰索拉唑（32.45%，1 022/3 149）和泮托拉唑（4.70%，148/3 149）。与奥美拉唑、埃索奥美拉唑联用仅占7.91%（249/3 149），总体比较合理。统计还发现，与2017 年相比，2018 年氯吡格雷与奥美拉唑、埃索奥美拉唑联用处方减少将近一半，二者间的差异具有统计学意义（5.85%vs10.82%，χ2=-5.117，P＜0.001），这可能与医院处方专项点评和干预有关［9］。

3.3 氯吡格雷与他汀类潜在相互作用他汀类药物是3-羟基-3 甲基戊二酰辅酶A 还原酶竞争性抑制剂，是当今防治高胆固醇血症、冠心病或冠心病危症（如糖尿病、症状性动脉粥样硬化性疾病）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常等疾病非常重要的一类药物。其中，阿托伐他汀、辛伐他汀等脂溶性他汀类主要通过CYP3A4 代谢，普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀等水溶性他汀类不通过或很少通过CYP3A4 代谢。在临床诊疗中，氯吡格雷与他汀类药物联合应用的范围日趋广泛，联用时间也不断延长。戎智韬等［10］的一项Meta 分析显示，氯吡格雷与不同途径代谢的他汀类药物联用后，对最大血小板聚集率和心血管主要不良事件的影响进行组间比较，均无显著性差异。郑少平［11］在一项他汀类药物对氯吡格雷抗血小板作用影响的研究中发现，经CYP3A4 代谢的他汀类药物和普伐他汀一样，常规剂量并不影响氯吡格雷的抗血小板作用，但阿托伐他汀日剂量40 mg 组会显著抑制氯吡格雷的抗血小板作用。本研究调查处方中，氯吡格雷与他汀类联合使用81 例次（81/249，32.53%），其中与阿托伐他汀联用31 例次，占他汀类的38.27%（31/81），高于相关报道［2］。阿托伐他汀与氯吡格雷间的相互作用是否影响其抗血小板作用尚有争议，建议临床医师在不影响治疗效果的前提下，尽量选择不经CYP3A4 酶代谢的水溶性他汀类药物普伐他汀、瑞舒伐他汀，以保证临床用药安全、有效、合理。

3.4 其他药物潜在相互作用2020 年1 月17 日国家统计局发布的最新数据显示，到2019 年末，我国60 周岁及以上老人为25 388 万，占总人口的18.1%；其中65 岁以上17 603 万，占总人口的12.6%，人口老龄化形势日益严峻。随着年龄的增长，老年人的肝脏、肾脏等多种组织器官及机能日渐减退，多种慢病并存、多个专科同治、多种药物并用，已成为老年人的常态［12］。在发达国家，约有30%的65 岁以上患者正在服用5 种或更多种的药物。本研究调查中，65 岁及以上患者单张处方≥5 种药物的有38 例次，占该年龄段患者的19.90%（38/191），低于相关报道［13］。这说明不断完善的医院处方点评制度，对提高处方质量、促进合理用药起到了积极作用。但仍有一定比例的患者正在接受有潜在PK/PD 相互作用的联合用药方案（见表3）。

地高辛是一种治疗指数低、安全范围小、PK/PD 个体差异大的强心类药物。低剂量服用，可改善房颤或心衰患者的症状，当剂量增加时获益非但不增加，心衰或房颤患者的死亡事件反而随之增加。因此，Beers 标准建议，地高辛应避免作为房颤或心力衰竭的一线治疗药物［13］。如需使用，其日剂量不应大于0.125 mg。本研究调查处方中有2例使用地高辛,日剂量为0.125 mg，符合相关建议。但1 例患者服用地高辛的同时给予奥美拉唑20 mg，2 次/d 口服，另1 例地高辛+奥美拉唑（20 mg，1次/d）+胺碘酮（0.2 g，1 次/d）三联使用。有研究发现，奥美拉唑（20 mg，1 次/d）可使地高辛生物利用度增加10%［9］；胺碘酮可降低地高辛在肾及其全身的清除率，使地高辛血药浓度增加70%以上［7］。因此，地高辛与胺碘酮、奥美拉唑三者联用，理论上会使地高辛血药浓度更高，可能导致严重心动过缓等不良反应。建议临床尽可能减少不必要的联合用药，或选择影响较小的雷贝拉唑替代奥美拉唑，同时加强地高辛血药浓度监测，并及时调整给药剂量，从而使药物不良反应发生风险降至最低。

4 建议

4.1 变事后干预为事前干预《中国老年人潜在不适当用药判断标准（2017 年版）》于2018 年初正式发布，使我们在临床实践中能比较准确、快速地识别老年人的潜在用药风险，并成为评估老年患者用药合理性、避免药物不良反应的指导性工具。因此，建议医院相关部门组织医药护专业人员学习中国PIM 标准，加强全员安全用药培训；运用信息化手段强化高风险药物的监管力度，组织相关人员将中国PIM 标准所涉及的老年人应避免或慎用的高风险药物目录嵌入至医院《合理用药自动提示系统》［14］，从源头上阻断或减少老年患者PIM。临床医师要注意高风险药物的个体化给药，及时规避高风险药物或优化用药方案。药师要加强老年人PIM、潜在药物相互作用的风险提示，有针对性地进行药学监护，促进合理用药。

4.2 不断完善中国PIM 标准目前2017 年版中国PIM 标准仅列入了“老年人PIM 判断标准”和“老年人疾病状态下PIM 标准”两部分。希望相关专家能借鉴国外最新的老年人PIM 判断标准和筛选工具，结合我国临床实际，尽快增加“老年人应避免的药物相互作用”“老年人基于肾功能应减量或避免使用的药物”等内容。此外，随着社会经济的不断发展、科学技术和医疗条件的不断提升，我国人民的生活水平和健康状况有了明显提高，人口预期寿命也显著延长。因此，我国PIM 标准中界定的老年人年龄≥60 周岁，是否可考虑改为≥65 周岁，这样使目标人群与Beers 等国际评判标准一致，调查样本更具可比性。