CRP、IL-18在慢性肾脏病患者中的表达及与CKD-MBD进展的关系*

陈 堃，邓园园，刘秀娟

解放军联勤保障部队第九〇八医院肾内科，江西南昌 330002

慢性肾脏病(CKD)是一种由肾小球滤过率下降所引起的相关代谢紊乱及临床症状组成的综合征，随着CKD病情的不断发展，各种并发症的发生率也不断升高[1]。慢性肾脏病-矿物质和骨异常(CKD-MBD)与微炎症状态是CKD常见的并发症，两者均可能加大心血管疾病的发生风险，造成不良预后[2-3]。探讨微炎症状态与CKD-MBD的发生机制，在预防并发症、改善患者预后方面具有重要意义。C反应蛋白(CRP)及白细胞介素(IL)-18均是微炎症状态的常见血清标志物[4-5]。为研究CKD患者CRP与IL-18的表达情况，并探讨其与CKD-MBD的关系，本院开展了相关研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 将本院2016年1月至2019年6月收治的113例CKD患者纳为研究对象。(1)纳入标准：①患者年龄≥18岁；②均满足美国肾脏病基金会(NKF-K/DOQI)提出的CKD诊断标准[6]；③病种均为原发性慢性肾小球肾炎；④未进行透析。(2)排除标准：①近1个月内有感染、手术、创伤、急性心血管事件者；②合并恶性肿瘤者；③原发性甲状旁腺功能亢进症或其他代谢性疾病者；④近1个月规律使用钙剂、磷结合剂及维生素D药物者；⑤肝功能受损者；⑥妊娠及哺乳期女性。根据CKD分期标准分为CKD1～2期组22例，其中男14例、女8例，年龄59.3～87.4岁、平均(71.15±16.52)岁；CKD3期组46例，其中男26例、女20例，年龄58.9～86.8岁、平均(71.21±16.59)岁；CKD4期组30例，其中男18例、女12例，年龄58.8～86.6岁、平均(71.18±16.44)岁；CKD5期组15例，其中男9例、女6例，年龄58.4～87.6岁、平均(71.25±16.63)岁。4组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会审核通过。

1.2方法 患者入组后第3天清晨采集空腹静脉血5 mL，血清钙(Ca)、磷(P)及甲状旁腺激素(PTH)采用化学发光法进行检测，检测仪器为西门子Immulite 2000全自动发光免疫分析仪，试剂盒由西门子公司提供。CRP采用免疫透射比浊法进行测定，检测仪器为迈瑞BS-2000全自动生化分析仪，试剂盒由迈瑞公司提供。IL-18采用双夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)进行检测，试剂盒由上海西唐生物科技有限公司提供。

1.3观察指标 (1)统计CKD患者CKD-MBD发生率。CKD-MBD诊断标准[7]：患者满足以下一项或多项即可确诊，①Ca、P、PTH或维生素D代谢异常；②骨转化、矿化，骨容量改变，骨骼线性生长或骨强度异常；③血管或其他软组织钙化。(2)比较不同分期CKD患者血清Ca、P、PTH水平。(3)比较不同分期CKD患者血清CRP及IL-18水平。(4)分析各组患者血清CRP及IL-18水平与Ca、P、PTH的相关性。

2 结 果

2.1不同分期CKD患者CKD-MBD发生率比较 113例CKD患者中共59例发生CKD-MBD(52.21%)。CKD1～2、CKD3、CKD4、CKD5期组间CKD-MBD发生率呈依次上升趋势，其中CKD4、5期组CKD-MBD发生率明显高于CKD1～2期组(P<0.05)，CKD5期组CKD-MBD发生率也明显高于CKD3期组(P<0.05)。见表1。

表1 不同分期CKD患者CKD-MBD发生率比较

2.2不同分期CKD患者微炎症状态血清标志物水平比较 血清CRP、IL-18水平在CKD1～2、CKD3、CKD4、CKD5期组间呈依次上升趋势，组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同分期CKD患者微炎症状态血清标志物水平比较

2.3不同分期CKD患者血清Ca、P、PTH水平比较 不同分期CKD患者血清Ca、P、PTH水平差异有统计学意义(P<0.05)。其中CKD3、CKD4、CKD5期组患者血清Ca水平差异无统计学意义(P>0.05)，但3组Ca水平均明显低于CKD1～2期组(P<0.05)；血清P及PTH水平在CKD1～2、CKD3、CKD4、CKD5期组间均呈依次上升趋势(P<0.05)。见表3。

2.4不同分期CKD患者CRP、IL-18水平与Ca、P、PTH的相关性分析 相关性分析提示，CKD1～2、CKD3、CKD4期组患者血清CRP及IL-18水平与血清Ca、P、PTH无相关性(P>0.05)，但CKD5期组患者血清CRP、IL-18水平与血清Ca均呈负相关(P<0.05)，与血清P及PTH呈正相关(P<0.05)见表4。

表3 不同分期CKD患者血清Ca、P、PTH水平比较

表4 不同分期CKD患者血清CRP、IL-18与Ca、P、PTH的相关性分析

3 讨 论

CKD-MBD及微炎症状态是CKD的常见并发症，本研究发现，随着CKD分期的增加，患者CKD-MBD发生率不断升高，微炎症状态血清标志物CRP及IL-18水平也呈上升趋势，提示随着CKD病情的发展，加重了患者的CKD-MBD发生率和微炎症状态。

微炎症状态是指患者未出现全身或局部明显的临床感染征象，但却持续存在低水平、轻微的炎症状态。临床认为，CKD各个阶段中均存在微炎症状态[8]。目前，CKD患者微炎症状态的致病机制尚不明确，可能与患者肾功能减退后对毒素的清除能力下降，进而积蓄大量糖基化终产物、晚期蛋白氧化产物相关[9]。此外，还有研究认为，肾间质纤维化导致肾小球上皮细胞缺氧损伤过程中释放出的炎症趋化因子也可能造成CKD患者的微炎症状态[10]。本研究中，随着疾病分期的上升，患者微炎症状态血清标志物CRP及IL-18水平均呈依次上升趋势。血清CRP水平在机体发生急性感染或急性损伤时急剧上升，能敏感地反映组织损伤。IL-18是前炎症细胞因子，是作用最强的细胞趋化因子之一，可通过增加炎症因子表达诱导内皮细胞产生不同种类的活性物质。CRP、IL-18血清水平的上升提示CKD病情发展，并加重患者微炎症状态。

肾脏负责70%～80%的P代谢，有研究表明，随着肾功能的下降，CKD患者机体P排出量将减少，血Ca水平升高[11]。P、Ca水平的上升将对甲状旁腺产生正反馈作用，进而增加PTH的分泌量。还有研究提示，高血P也可能通过抑制Ca敏感受体调节血清Ca与PTH的分泌[12]，导致机体Ca、P代谢紊乱[13]。本研究发现，随着CKD分期的上升，患者CKD-MBD发生率呈上升趋势，且血清Ca、P代谢紊乱程度加重，血清PTH水平也异常升高。

相关性分析发现，CKD5期患者血清CRP、IL-18水平与血清Ca、P、PTH存在相关性，提示CKD患者微炎症状态与CKD-MBD间可能相互影响，共同促进CKD病情发展。有研究表明，Ca、P代谢紊乱将降低1,25(OH)2D3水平，而该物质水平的降低将增加CRP分泌，促进炎性反应，而脂肪细胞、内皮细胞、骨骼肌细胞被炎症因子浸润后，又将促使糖脂、磷脂的分解，提高血清P水平[14]。此外，微炎症状态所造成的消化道吸收功能障碍及肾功能损伤，也将促进机体Ca吸收与P代谢[15]。

综上所述，CKD患者CKD-MBD发生率较高，其微炎症状态与CKD-MBD密切相关，两者可能通过相互作用促进CKD发展。