阿托伐他汀联合硫普罗宁治疗非酒精性脂肪性肝病患者疗效研究

范文俊，吴霞

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是由于肝脏对脂肪的分解代谢异常，进而导致的一组临床综合征。其通常为单纯性脂肪肝，但也可随病情发展而导致肝纤维化甚至肝硬化，严重危害到患者的生命健康［1］。近年来，受我国居民行为习惯、生活水平等改变的影响，罹患NAFLD 的患者逐年增多，尤其是经济发展较快的地区，NAFLD 更是频发。治疗上，因尚无特效药物，临床对NAFLD通常采用对症治疗，包括控制体质量、加强锻炼、口服护肝药（如硫普罗宁）等［2-3］。阿托伐他汀为经典他汀类降脂药，常被用于高胆固醇血症、冠心病等血脂异常疾病的治疗，近年有报道称，阿托伐他汀对肝纤维化的病理学发展也具有较好的控制作用［4］。现为探究硫普罗宁用药下，口服阿托伐他汀对NAFLD 的治疗效果，本研究结合82 例NAFLD 患者资料进行了系列的分析及比较，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年6 月—2021 年1 月在湖北省潜江市中心医院接受治疗的NAFLD 患者共82 例。按随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组41 例。对照组中男25 例，女16 例；年龄33～64 岁，平均为（43.0±6.2）岁；病程1～7年，平均为（4.38±1.69）年。观察组中男23 例，女18 例；年龄32～63 岁，平均为（43.0±6.2）岁；病程1～8 年，平均为（4.41±1.58）年。2 组间性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：（1）自诉出现胁痛、腹胀等症状，后经B超、CT等影像学检查确诊者；（2）丙氨酸氨基转移酶（ALT）＜200 U/L；（3）年龄≥18 周岁者；（4）患者及家属知情，且已签署研究相关书面材料。排除标准：（1）合并其他肝脏疾病者，如病毒性肝炎、酒精性肝炎等；（2）伴重症感染、心脑血管疾病及恶性肿瘤等疾病者；（3）严重精神障碍或昏迷者；（4）对本研究所用药物过敏者。

1.2 方法 在规范饮食、戒烟酒、调节作息以及给予多烯磷脂酰胆碱胶囊口服等常规处理下，对照组患者给予硫普罗宁肠溶片〔上海凯宝新谊（新乡）药业有限公司，国药准字H41020799〕口服，0.2 g/次，3 次/d，持续8 周。观察组在对照组基础上给予阿托伐他汀（北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H20093819）治疗，20 mg/次，1 次/d，持续8 周。

1.3 观察指标（1）比较2 组肝功能指标。在治疗前后晨起空腹状态下抽血，离心后取上层血清，利用全自动生化分析仪测定ALT、天冬氨酸氨基转移酶（AST）及谷氨酰转肽酶（GGT）水平。（2）比较2 组血脂指标。在治疗前后晨起抽取血样，通过酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清三酰甘油（TC）、总胆固醇（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。（3）比较2 组血清学指标及脂联素：在治疗前后采集患者的空腹肘静脉血，离心后按ELISA 测定血清核转录因子κB（NF-κB）、转化生长因子β（TGF-β）以及脂联素水平。（4）观察并记录2 组治疗期间出现恶心、肝区不适、食欲减退、皮肤瘙痒等不良反应的患者例数，并计算总发生率。

2 结果

2.1 2 组治疗前后肝功能指标比较 治疗前，2 组ALT、AST、GGT 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组ALT、AST、GGT 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2 组治疗前后肝功能指标比较（，U/L）

2.2 2 组治疗前后血脂指标比较 治疗前，2 组TC、TG、LDL-C、HDL-C 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组HDL-C 高于对照组，TC、TG、LDL-C 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后血脂指标比较（，mmol/L）

2.3 2 组治疗前后血清学指标及脂联素比较 治疗前，2组NF-κB、TGF-β 以及脂联素比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组NF-κB 与TGF-β 低于对照组，脂联素高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后血清学指标及脂联素比较（）

2.4 2 组不良反应总发生率比较 观察组不良反应总发生率为14.63%，对照组不良反应总发生率为7.32%，2 组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.499，P=0.479）。见表4。

表4 2 组不良反应总发生率比较 ［例（%）］

3 讨论

据资料统计，现阶段我国NAFLD 的患病率为17%～33%，且仍在逐年攀升［5］。NAFLD 病因复杂，涉及胰岛素抵抗（IR）、脂质代谢障碍、糖尿病、肥胖以及遗传易感性等多种因素，可导致大量脂类物质蓄积于肝内，引起氧化应激反应以及全身炎性反应，严重损害患者的肝脏功能，最终危及患者的生命安全［6-7］。目前临床对NAFLD 的治疗仍较为棘手，通常采用以护肝为主的对症疗法。硫普罗宁作为一种甘氨酸衍生药物，在保肝降酶方面效果确切，其主要是通过对肝细胞内ATP 酶的拮抗以及与自由基的结合，减轻肝细胞的过氧化损伤、改善肝内能量代谢，由此达到治疗的目的。但是相关研究表明，硫普罗宁对NAFLD 的治疗效果存在个体差异，部分NAFLD 患者经硫普罗宁单纯给药后的肝功能改善并不明显［8］。

阿托伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够通过对肝脏内HMG-CoA 还原酶以及胆固醇的抑制，干扰血胆固醇脂蛋白的合成，进而起到调脂、降脂的作用。作为强效降脂的他汀类药物之一，阿托伐他汀对游离脂肪酸的清除效果显著，可避免脂类物质在肝内大量蓄积，保护肝脏功能［9］。龚文涵［10］、朱敏等［11］在对NAFLD 患者的随机对照试验中均发现，他汀类药物对肝功能及其血脂异常有改善作用，在硫普罗宁的基础上配合阿托伐他汀治疗还有助于提升治疗效果。本研究结果显示，观察组采用阿托伐他汀联合硫普罗宁治疗后，ALT、AST 及GGT 均低于对照组，并且TC、TG 等血脂指标较对照组也有明显改善。该结果与上述研究大致吻合。推测其原因与硫普罗宁、阿托伐他汀联合用药后血脂调节作用增强，患者的血脂代谢紊乱问题得到更好的改善有关，进而改善了患者的肝脏功能。

炎性反应在NAFLD 的发生发展过程中均有重要参与，在内毒素的刺激下，单核细胞被过度激活，可导致多种炎性因子被释放到血液中，如NF-κB、TGF-β 等［12］。另有研究报道，脂肪肝会导致多种酶活性减弱，影响肝脏对糖脂的代谢能力，使脂联素水平降低［13-14］。本研究发现，2 组患者治疗前的NF-κB、TGF-β 均有不同程度的升高，脂联素水平明显低于参考值，但治疗后观察组NF-κB、TGF-β 明显降低，且明显低于对照组，而脂联素水平高于对照组。这也说明了硫普罗宁与阿托伐他汀联合用药方案在NAFLD 患者中应用有助于减轻机体炎症程度，调节脂联素，改善肝功能。阿托伐他汀除了具有强效调脂的作用外，还可通过对γ 基因的刺激，干扰单核细胞中过氧化酶的合成，并抑制组织因子表达，由此对促炎因子及其相关递质的分泌形成阻断，达到降NFκB、TGF-β 的效果；而阿托伐他汀对甲羟戊酸通路的阻断，则可减轻IR，减缓肝纤维化过程，进而表现为脂联素水平上升［15］。此外，本研究还发现，观察组不良反应较对照组并未明显增加，说明该联合用药方案在安全性方面也较有保障。

综上所述，阿托伐他汀联合硫普罗宁治疗NAFLD 可有效改善患者肝功能，或与其能够下调血清学指标、提高脂联素水平以及改善血脂代谢有关，值得临床借鉴并加以推广。