新生儿败血症诊治的研究进展

王敏，马永彪，李伟阳，易彬

败血症是指多种病原微生物侵入到人体血液循环中进行繁殖和生长，如条件致病菌、致病菌等，生成毒素，进而诱发全身感染和脓毒血症［1-2］。目前来看，败血症为导致新生儿死亡的主要疾病之一。报道显示，败血症发病率、病死率均较高，且部分存活患儿会残留神经功能障碍［3］。本文从流行病学特征、诊断标准、实验室检查、治疗等方面叙述新生儿败血症的诊治状况，为临床诊治新生儿败血症提供一定依据。

1 流行病学特征

2005年数据显示，我国22个直辖市、自治区、省等医院（80所）新生儿共41 353 例，其中2 060 例发生败血症，其发病率为4.98%［4］。新西兰、澳大利亚在2009 年的报道显示，新生儿败血症发病率大约为7.7%，其中1.08%的患儿＜48 h发病，6.59%的患儿≥48 h 发病［5］。加拿大2010 年新生儿网显示，新生儿败血症发病率为5.1%，其中0.6%为早发型（≤7 d）［6］。世界卫生组织（WHO）报道，2013 年共280 万死亡新生儿中，15.6%因新生儿败血症而丧失生命，37.2%为晚发型［7］。所以，从数据来看，新生儿败血症发病率逐年增高，且病死率也有上升趋势。

2 诊断标准

目前临床诊断新生儿败血症暂无统一标准。2003 年，我国修订新生儿败血症判定标准为：患儿表现为脐炎、休克、黄疸、体温变化等症状，非特异性检查阳性≥2 条或DNA 结果阳性、病原菌检测抗原为阳性。非特异性指标包含：（1）微量红细胞沉降率≥15 mm/1 h；（2）血小板计数（PLT）≤100×109/L；（3）血清C 反应蛋白（CRP）≥8 mg/L；（4）杆状核细胞/中性粒细胞（I/T）比值＞0.16；（5）白细胞计数（WBC）增多或降低（＜5×109/L），即＞3 d 者，WBC＞20×109/L，≤3 d 者，WBC＞25×109/L［8］。国际儿科脓毒症会议在2005 年报道称，脓毒血症属于全身炎症反应综合征（SIRS）和感染，以下标准新生儿SIRS 需满足≥2 项，其中一项则为白细胞指标和体温异常，体温＜36 ℃或＞38.5 ℃、心率＜100 次/min 或＞180 次/min、WBC 异常降低或增高（7～30 d 者WBC＜5×103/mm3或WBC＞19.5×103/mm3，0～7 d者WBC＞34×103/mm3）、呼吸增快（7～30 d 者呼吸频率＞40次/min，0～7 d 者呼吸频率＞50 次/min）等［9］。

3 实验室指标

3.1 微生物培养 微生物培养至少需耗费1～2 d 才可获得结果［10］，耗费时间较长，且此方法阳性率低、灵敏度低，将其用于诊断新生儿败血症具有局限性。但目前仍然无其他方法取代。因微生物培养结果对临床使用抗生素有指导性作用，因此，一直将微生物培养视为诊断新生儿败血症的“金标准”［11］。报道显示，分子生物学检测对败血症有辅助性诊断效果，但仍然无法代替微生物培养［12］。多种因素均可干扰微生物培养阳性结果，如细菌数量、检验中的操作技术、标本采集中有无严格落实无菌操作原则、标本采集量、采集标本前有无接受抗生素治疗、培养技术等。报道称，微生物培养的灵敏度与标本采集量之间呈正相关，标本采集量从1 ml 增至3 ml，微生物培养灵敏度则可增至70%～80%［13］。所以，确保微生物培养灵敏度，其标本采集量至少需达到1 ml。另有报道称，若新生儿在接受标本采集前已经接受抗生素治疗，微生物培养阳性率会明显降低，若采用树脂吸附技术，可让标本内抗菌药物活力＜20%，提升微生物培养阳性率。另有研究显示，采集标本前，用2%氯己定消毒标本采集部位皮肤、穿刺外周静脉抽样，并使用消毒血培养瓶和无菌手套等方法，均可提升检测阳性准确性［14］。

3.2 外周血细胞计数 采用外周血细胞计数进行诊断，获得检查结果最为简单，但此方法特异度低，无法将其作为单一判定新生儿败血症的标准。研究显示，外周血WBC 在多种疾病中均表现为异常，而预测新生儿败血症的价值也较低，临床多用此方法排除新生儿败血症［15］。目前暂无研究证实中性粒细胞计数与新生儿败血症两者有明显关系。但有研究证实，I/T 比值对判定新生儿败血症有诊断价值［16］。我国认为I/T 比值＞0.16 时在判定新生儿败血症上有一定价值，尤其是I/T 比值＞0.20 时，其判定价值更高。另有学者报道称，新生儿出生24 h 内，若连续2 次测定I/T 比值＜0.16，结合微生物培养结果阴性则认为可排除此疾病［17］。新生儿败血症患儿体内PLT常为100×109/L 或更低。有报道称，大约85.7%的新生儿败血症患儿会出现PLT 降低，而其中42.9%的患儿会出现严重血小板减少症，进而PLT 减少也在判定新生儿败血症中有一定作用［17］。

3.3 CRP CRP 主要从人体肝脏中分泌而出，属于急性期时相蛋白，若机体出现组织损伤或炎性反应时，CRP明显增高［18］，所以，将此指标用于判定炎症状况，具有灵敏度高、快速等优势，现已将其用于判定新生儿败血症中。CRP 与新生儿败血症之间关系密切，感染后12～18 h，CRP 明显增高，24～48 h内，CRP 达峰值，此为检测新生儿败血症的较理想指标之一，但针对早发型仍然存在局限性，且无法将其作为判定细菌感染的特异性标准。CRP 检测具有较高精确度。但在新生儿早期阶段，多种因素会干扰CRP，单一测定CRP 在判定新生儿败血症方面的作用不太理想，动态测定CRP 可明确组织炎性反应程度和受累程度，并在药物治疗过程中，对监测治疗疗效有一定作用。所以，CRP 属于一种快捷、经济的检测方法，具备应用价值，但无法将其作为判定新生儿败血症的唯一指标。

3.4 降钙素原（PCT）PCT 主要由人体甲状腺C 细胞分泌而出，此为降钙素前体，其分子量为12.7 kD，人体健康状况下，PCT＜0.1 μg/L，妊娠高危因素、母体PCT 均对其无干扰性，仅与自身感染细菌程度存在关系［18］，人体感染细菌时，PCT明显增高，而感染后4 h，出现快速增高。相比于CRP 等指标，PCT 在预测细菌感染方面的灵敏度和特异度均更高。有报道显示，新生儿败血症采用PCT 诊断的灵敏度和特异度分别为79%、81%，曲线下面积（AUC）为0.87，其诊断价值较高。有学者称，新生儿体内PCT 会生理性增高，刚出生时，PCT比参考值高，大约为0.7 μg/L，其峰值在出生后24 h 左右，大约21 μg/L，而在出生72 h 左右＜0.1 μg/L［19］。所以，预测新生儿败血症的指标可测定PCT，需按照患儿出生时间等综合判定。另有报道显示，新生儿败血症患儿接受治疗后，存活者体内PCT 快速降低，死亡者体内PCT 初始指标比存活者高，因为认为可通过测定PCT 变化预估疾病预后状况［20］。另也有学者认为，将PCT 与CRP 两项指标联合用于预测新生儿败血症中，更具临床意义。

4 治 疗

4.1 抗生素治疗 确诊新生儿败血症后，首要治疗方式之一为合理使用抗生素。微生物培养结束之前，需按照患儿体征、病史、医者自身经验等综合选择不良反应小、有效的抗生素，再根据微生物培养结果适当调整抗生素。研究显示，若初始给药有效，即使微生物培养结果显示抗生素存在耐药等，也无需进行调整［20］。各地区和各医生的经验性用药也有差异性。欧洲和美国对于新生儿败血症，多食用氨基糖苷类联合青霉素类抗生素进行治疗，而我国在未普及血药浓度检测前，顾及氨基糖苷类药物存在耳毒性、肾毒性效果，多采用第三代头孢联合青霉素治疗，加大了耐药菌株危险性。研究显示，1%～5%新生儿败血症患儿的血培养结果为阳性，主要因血培养耗费时间较长，且受标本采集、标本量、实验室操作技术等因素干扰，所以，经验性给予抗生素治疗已成为主要方式［20］，且现对新生儿使用抗生素方面仍然缺乏指南，造成抗生素滥用的状况。侵袭性念珠菌病发病率与使用广谱抗生素两者间有正性关系，而产妇分娩时使用广谱抗生素也对真菌性新生儿败血症发病有一定危险性。新生儿败血症病死率与抗生素使用时间也为正性关系，每延迟1 d 使用抗生素，其病死率则加大4%。美国有报道称，200 例新生儿败血症患儿，其中25%的患儿接受抗生素治疗，且疗程不合理，其结局也有较大差异［20］。

使用抗生素治疗新生儿败血症需注意以下几点：（1）首先需明确患儿是否需要接受抗生素治疗，预测出现新生儿败血症的危险性，通过其细胞因子、CRP、PCT、实验室血细胞、血培养、体征、症状等指标进行综合判定，以确定是否需给予抗生素。（2）准确确定需给予哪种抗生素：各地区流行菌株和致病菌的耐药性存在差异，各医院的耐药菌株和敏感菌株也有所不同，临床在此方面，需不断积累满足本区域、本医院抗生素用药经验，只有按照自身和本地区经验用药，才可进一步提升疗效。（3）降低重叠使用抗生素的状况：使用抗生素过程中，重叠抗菌谱，不仅疗效增加不理想，反而会加大不良反应。（4）监测用药中各状况：延长抗生素使用时间时需密切监测其血生化指标，针对接受氨基糖苷类药物治疗者，可能会发生耳毒性、肾毒性反应，需密切监测其血药浓度。（5）及时调整抗生素：动态监测CRP、PCT，对临床使用抗生素有指导性作用。

4.2 增强患儿免疫力 新生儿因刚出生，各项功能未发育成熟，其免疫功能低，新生儿败血症发生时，发病急切，病变速度快，临床在治疗时，需适当使用增强免疫力类药物。研究显示，给予免疫球蛋白治疗新生儿败血症，其机体中CRP快速降低，且针对药敏试验不敏感者，也无需更换抗生素，进而提升疗效，降低抗生素给药时间。另有报道显示，人免疫球蛋白与抗生素两者联合使用，可降低新生儿败血症病死率。但也有报道显示，给予抗生素治疗新生儿败血症的同时，给予免疫球蛋白治疗，不会降低疾病病死率和致残率。虽动物模型中已证实免疫球蛋白治疗的安全性，但目前医学界针对此仍然存在较大争议。国际相关组织对多个国家的113 所医院中3 493 例新生儿败血症患儿做出了调查分析，结果显示，新生儿败血症采用免疫球蛋白治疗，并无提升疗效的作用。近年报道称，重组蛋白C、益生菌、骨髓造血因子等制剂在治疗新生儿败血症方面有积极意义，但在普及推广之前，仍需进一步研究其疗效效果。

综上所述，目前来看，新生儿败血症病死率和发病率均较高，临床体征和症状均无特异性，早期判定疾病存在较大难度。现在已有判定标准上结合PCT、CRP、血细胞计数、血培养等方法，可得到及时判定。目前治疗此疾病的主要方式仍然为抗感染治疗，耐药病原菌和微生物耐药性的出现，经验性使用抗生素的难度进一步加大，所以，临床需更加规范的管理抗生素使用，同时不断研究和探讨新型治疗方式，达到降低疾病病死率，改善疾病预后的目的。