1705例嗅觉功能障碍临床与疗效分析*

秦雅楠 王琳 丰暖 刘芸 张胜男 赵丽娟 张翠林 李志远 张继生 姜彦

嗅觉在人类的情感、学习、记忆等各种生理及心理状态中均发挥着重要作用。嗅觉减退可导致患者生存质量下降，不能及时发现以异味作为信号的潜在危险，由于嗅觉参与组成了味觉的一部分，嗅觉功能障碍还可导致食欲的异常。嗅觉功能障碍自报患病率达15.3%，实际患病率显示20岁及以上人群嗅觉功能障碍发生率达19.1%，50岁以上人群高达24.5%[1]。多种原因可致嗅觉功能障碍，如鼻塞或上气道感染后、慢性鼻窦炎鼻息肉、糖尿病、抑郁、癫痫、听力障碍、中风、抽烟等[2]，嗅觉功能障碍是耳鼻咽喉头颈外科常见的就诊原因和主要伴随症状之一，病因多样、疗效不一。为探讨发生嗅觉功能障碍的潜在危险因素和有效的治疗方法，我们对近两年在我科就诊的以嗅觉功能障碍为主诉症状的患者和鼻科住院患者进行了嗅觉功能检测，分析不同病因与不同等级嗅觉功能障碍之间的关系，并对药物治疗和手术治疗嗅觉功能障碍的疗效进行分析，旨在为临床治疗和预防嗅觉功能障碍提供参考。

资料与方法

1 临床资料

病例取自2017年10月～2019年9月期间，在青岛大学附属医院耳鼻咽喉头颈外科就诊的主诉嗅觉功能障碍患者和鼻科手术病人共1705例，男987例，女718例。年龄5～87岁，平均42.63岁。入选标准：①有完整的病史调查、全身体格检查、鼻内镜和影像学检查。②临床变量因素包括：年龄、性别、慢性鼻窦炎鼻息肉、慢性鼻窦炎、变应性鼻炎、鼻中隔偏曲、头外伤、上呼吸道感染、鼻腔肿物、颅底沟通交界性肿瘤、眼眶肿物、急性鼻窦炎、下鼻甲肥大、慢性鼻炎、腺样体肥大、鼻出血、脑脊液鼻漏、垂体瘤、鼾症、鼻骨骨折、不明原因自觉失嗅。其中慢性鼻窦炎、慢性鼻窦炎鼻息肉的诊断标准符合欧洲鼻窦炎和鼻息肉诊疗意见书2012版鼻窦炎和鼻息肉的诊断标准[3]；变应性鼻炎诊断依据2015年天津指南[4]，确诊为变应性鼻炎患者的临床表现与皮肤点刺试验都符合变应性鼻炎标准，且两者是相符的。

2 方法

2.1 采用T&T标准试嗅法检测（标准套装试剂盒购自日本第一药品产业株式会社），以嗅物稀释倍数作为定量分析依据，5种嗅物分别为玫瑰花香味、焦味、腐败味、水果香味、粪臭味，每种各8个浓度（10-2～105）。将患者对5种嗅素识别阈的分数总和除以5，即为平均嗅觉阈值，并以此判断嗅觉损伤的程度。评定标准由试剂盒说明书提供，0～1.0为嗅觉正常（Ⅰ级），1.1～2.5为轻度嗅觉损害（Ⅱ级），2.6～4.0为中度嗅觉损害（Ⅲ级），4.1～5.4为重度嗅觉损害（Ⅳ级），5.5以上为嗅觉丧失（Ⅴ级）。测试在通风良好、无背景气味的环境中进行。

2.2 应用药物治疗伴有嗅觉功能障碍的鼻腔鼻窦疾病

对慢性鼻窦炎鼻息肉（113例）、慢性鼻窦炎（235例）、慢性鼻炎（39例）、鼻出血（4例）、腺样体肥大（9例）治疗方案为鼻腔内局部应用鼻用糖皮质激素（布地奈德），1喷/d，连续使用7天；上呼吸道感染（107例）、头外伤（42例）治疗方案在应用鼻用糖皮质激素的基础上，根据病情辅以甲钴胺0.5mg，tid×7天和银杏叶提取物70mg，Qd×5天。合并感染时，针对病因使用抗生素，治疗前及治疗2周后分别检测患者双侧鼻腔的嗅觉功能水平。采用药物治疗的患者在用药期间及用药后2周不进行鼻内镜手术治疗。

2.3 应用鼻内镜技术手术治疗鼻腔鼻窦疾病

对慢性鼻窦炎鼻息肉（153例）、慢性鼻窦炎（106例）、鼻骨骨折（70例）、头外伤（11例）、腺样体肥大（39例）、鼻出血（5例）、脑脊液鼻漏（13例）、垂体瘤（5例）进行鼻内镜手术治疗祛除或纠正病损部位。手术前及术后2周分别检测患者双侧鼻腔的嗅觉功能水平。

3 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件，进行χ2检验、t检验、fisher确切概率法、单因素和多因素logistic回归模型分析。

结果

1 临床变量因素在不同嗅觉功能障碍类型中的差异分析

通过单因素逻辑回归分析，将临床变量因素纳入单因素分析，结果发现年龄、慢性鼻窦炎鼻息肉、鼻中隔偏曲、头外伤、上呼吸道感染、鼻腔肿物、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻骨骨折、不明原因自觉失嗅在不同嗅觉等级的单因素分析中差异具有统计学意义（P<0.05）。其他临床变量因素在不同嗅觉等级间的差异无统计学意义（P>0.05）。在嗅觉功能障碍（Ⅱ级到Ⅴ级）的患者中，慢性鼻窦炎鼻息肉的发病率最高（12.0%），其次为鼻腔肿物（6.4%）、慢性鼻窦炎（5.9%）、不明原因（5.8%）、上呼吸道感染（5.0%）。其中慢性鼻窦炎鼻息肉（10.2%）、头外伤（3.0%）、上呼吸道感染（3.9%）以嗅觉完全丧失的比例最高，和其他嗅觉等级相比差异有统计学意义（P<0.05）。性别差异在不同等级嗅觉功能障碍中没有明显差异（P>0.05），不同嗅觉功能障碍等级之间的年龄分布不同，差异有统计学意义（P<0.05），嗅觉功能越差，其分布的年龄段越高。鼻中隔偏曲、鼻腔肿物、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻骨骨折、不明原因以嗅觉功能正常的比例最高。具体数据见表1。

表1 临床变量因素在不同的嗅觉功能障碍类型中差异分析例（例，%）

2 嗅觉功能障碍等级与变量因素的关系分析

将单因素逻辑回归分析中具有意义的变量纳入多因素逻辑回归分析，结果发现慢性鼻窦炎鼻息肉、鼻中隔偏曲、头外伤、上呼吸道感染、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻骨骨折、不明原因自觉失嗅在嗅觉等级的多因素分析中差异具有统计学意义（P<0.05），是影响嗅觉等级的独立风险因素。具体数据见表2。

表2 嗅觉功能障碍等级与变量因素的关系分析

3 不同原因导致单侧/双侧嗅觉丧失统计

通过卡方检验、t检验和fisher确切概率对不同原因导致的单侧或双侧嗅觉丧失进行统计分析，结果发现鼻中隔偏曲、鼻骨骨折所致嗅觉丧失以单侧为多，头外伤所致嗅觉丧失以双侧为多（P<0.05）；其他因素所致的嗅觉丧失，在单侧及双侧间差异无统计学意义（P＞0.05）。具体数据见表3。

表3 不同原因导致单/双侧嗅觉丧失统计

4 不同病因药物治疗后嗅觉改善情况

通过配对t检验，将不同病因所致的嗅觉功能障碍患者通过药物治疗两周后分析嗅觉功能改善情况发现，慢性鼻窦炎鼻息肉、慢性鼻窦炎、上呼吸道感染、鼻出血所致的嗅觉功能障碍，在药物治疗两周后嗅觉功能明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）。头外伤、腺样体肥大所致的嗅觉功能障碍，在药物治疗2周后与治疗前比较，差异无明显统计学意义（P＞0.05）。具体数据见表4。

表4 不同病因药物治疗后嗅觉改善情况

5 不同病因手术后嗅觉改善情况

通过配对t检验，将不同病因所致嗅觉功能障碍患者通过内镜手术治疗两周后分析嗅觉功能改善情况发现，慢性鼻窦炎鼻息肉、慢性鼻窦炎、鼻骨骨折、腺样体肥大、垂体瘤所致的嗅觉功能障碍，在手术治疗两周后嗅觉功能明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）。头外伤、鼻出血、脑脊液鼻漏所致的嗅觉功能障碍，手术治疗两周后与手术前比较，差异无明显统计学意义（P＞0.05）。具体数据见表5。

表5 不同病因手术前后嗅觉改善情况

6 不同病因手术与药物治疗后嗅觉改善情况对比

通过独立t检验，将手术治疗与药物治疗两周后不同病因所致嗅觉功能恢复情况比较发现，鼻出血、慢性鼻窦炎所致的嗅觉功能障碍，药物治疗的效果明显高于手术治疗，差异有统计学意义（P<0.05）。腺样体肥大、鼻骨骨折所致的嗅觉功能障碍，手术治疗的效果明显高于药物治疗，差异有统计学意义（P<0.05）。慢性鼻窦炎鼻息肉所致的嗅觉功能障碍，手术与药物治疗的效果无明显差别，差异无统计学意义（P＞0.05）。具体数据见表 6。

表6 不同病因手术与药物治疗后嗅觉改善情况对比

讨论

嗅觉的产生是由带有气味的气体进入鼻腔后，经过鼻甲的阻挡以回旋式气流的方式接触到嗅觉感受器，从而产生嗅觉。嗅觉感知系统的完整性是保证嗅觉功能正常的物质基础。嗅觉功能障碍依据受损部位不同，可分为中枢性或外周性嗅觉功能障碍。中枢性嗅觉功能障碍与产生气味感知的脑细胞区域功能受损有关。外周性嗅觉功能障碍原因包括鼻腔阻塞、嗅觉细胞损害等。据统计，引起嗅觉功能障碍的病因中，上呼吸道感染、鼻/鼻窦疾病和头外伤位居前三，分别占到全部病因的18%～45%、7%～56%和 8%～20%，另外，先天性（0%～4%）因素和毒物/药物（2%～6%）也占有一定比例[5]。我们的统计结果显示，嗅觉功能障碍（Ⅱ级到Ⅴ级）的患者中，慢性鼻窦炎鼻息肉的发病率最高，其次为鼻腔肿物、慢性鼻窦炎、不明原因、上呼吸道感染，和上述统计结果基本一致。研究显示，在嗅觉功能障碍的人群中老年人和男性占比较高[2]。而我们的研究结果显示性别差异在不同等级嗅觉功能障碍中没有明显差异（P>0.05）。通过对不同年龄的嗅觉功能障碍患者检测发现，随着嗅觉功能障碍的等级逐渐升高，年龄段的分布也随之增高，符合嗅觉功能随年龄逐渐衰退的规律。报道显示[6]，病理组织活检证实嗅上皮退行性病变随年龄增长而加重，25岁以后的嗅球总容积和嗅球内僧帽细胞数呈线性减少。

通过单因素和多因素逻辑回归分析，结果显示慢性鼻窦炎鼻息肉、鼻中隔偏曲、头外伤、上呼吸道感染、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻骨骨折、不明原因是引起嗅觉功能障碍的独立风险因素。且慢性鼻窦炎鼻息肉、头外伤和上呼吸道感染以嗅觉完全丧失的比例最高。其中慢性鼻窦炎鼻息肉、鼻中隔偏曲、腺样体肥大引起的嗅觉功能障碍可能与鼻腔机械性阻塞，嗅素不能正常到达嗅觉感受器有关。头外伤时颅骨和大脑的剪切力切断了筛板处的嗅神经纤维，而局部血肿和瘢痕又限制了新生神经元轴突和嗅球之间的联系，从而导致不同程度的传导性嗅觉功能障碍，也可能是由于中枢神经系统损伤影响了嗅觉信号的整合及感知，从而导致患者嗅觉功能改变或丧失[7]。而鼻骨骨折引起嗅觉功能障碍的机制既可能是嗅觉神经的损伤，也可能是机械性阻塞导致的传导性嗅觉功能障碍。我们发现，鼻中隔偏曲、鼻骨骨折所致嗅觉丧失以单侧为多，头外伤所致嗅觉丧失以双侧为多，提示鼻中隔偏曲、鼻骨骨折所致嗅觉功能障碍多为外周性，头外伤所致嗅觉功能障碍多为中枢性。上呼吸道感染可以引起鼻腔和鼻窦的炎症[9-11]，从而造成炎性组织对鼻腔的堵塞。另有有学者认为，上呼吸道感染导致的病毒感染后嗅觉功能障碍是由于病毒不仅可以直接损伤嗅区黏膜、嗅觉受体细胞，还可能导致嗅觉通路的退行性改变[8]。研究显示，对于慢性鼻窦炎引起嗅觉功能障碍的机制，较早的观点认为是由于鼻腔黏膜充血水肿，阻塞嗅裂而导致嗅觉功能障碍[12]，但去除某些患者的阻塞性因素后，嗅觉功能仍不能恢复或不能完全恢复，因此较新的观点认为，炎症反应、变态反应及嗅觉受体神经元的凋亡等多种因素共同参与了嗅觉功能障碍的发病机制[13-15]。另外我们还发现高达6.2%的嗅觉功能障碍患者不能明确说出诱发嗅觉功能下降的具体原因，由于我们采用的是主观性方法检测，除精神因素外，还可能与其他以嗅觉功能障碍为首发症状的疾病有关，如帕金森病等。另外，部分内分泌疾病也会引起嗅觉功能障碍。由于引起嗅觉功能障碍的原因较为复杂，此部分患者可到相关科室进一步排查是否有引起嗅觉功能障碍的原发病灶。

对于鼻腔鼻窦疾病导致的嗅觉功能障碍，主要的药物治疗策略为治疗炎症、抗感染及营养神经等。常用的治疗方法有：局部或全身应用糖皮质激素、联合使用抗生素、营养神经药物和维生素等。研究显示，如嗅觉功能障碍仅由炎症引起，短期应用大剂量激素治疗可使嗅觉恢复[2]。我们的统计结果发现，所有患者经药物治疗后嗅觉功能均有不同程度的改善，其中慢性鼻窦炎鼻息肉、慢性鼻窦炎、上呼吸道感染、鼻出血所致的嗅觉功能障碍，在应用以糖皮质激素为主的药物治疗两周后嗅觉功能明显改善。糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、抗水肿和免疫抑制等药理作用，在治疗炎症引起的嗅觉功能障碍中起到重要的作用。有文献报道，通过鼻腔内滴用糖皮质激素、鼻腔内局部注射糖皮质激素和全身短期大剂量糖皮质激素冲击治疗等方式治疗不同原因引起的嗅觉功能障碍可使嗅觉功能有一定的恢复[10，16，17]。我们的研究结果显示，对于鼻腔内局部使用糖皮质激素可使慢性鼻窦炎鼻息肉、慢性鼻窦炎、鼻出血所致的嗅觉功能障碍得到明显改善。上呼吸道感染和鼻腔-鼻窦疾病引发嗅觉功能障碍的机制除了炎症损伤外，可能还存在嗅觉受体神经元损伤的病理改变[14]，因此我们根据患者的病因及病情在应用糖皮质激素的基础上，辅以甲钴胺、银杏叶提取物营养神经、改善微循环，并根据合并感染情况对症采取抗生素治疗。我们的研究显示，上呼吸道感染引起的嗅觉功能障碍在早期给予上述治疗可以使大部分患者嗅觉功能得到明显改善。由于上呼吸道感染引起的嗅觉功能障碍多存在细菌感染，确定感染并进行耐药测试后，与糖皮质激素联合应用，可以抑制鼻腔内的感染和鼻腔疾病的进展。甲钴胺作为内源性的辅酶B12，可以促进卵磷脂的合成和神经元髓鞘的形成，辅助改善嗅觉神经损伤导致的嗅觉功能障碍。研究显示，银杏叶提取物可促进病毒感染后嗅觉功能障碍的改善，动物试验发现：银杏叶提取物可提高嗅觉功能障碍模型小鼠的血供和抗氧化剂的生成[10]，并增加嗅球和梨状皮质等中央嗅区内c-fos基因的表达，后者与嗅觉功能的再生有关[18]。另外，我们发现头外伤、腺样体肥大所致的嗅觉功能障碍在应用以糖皮质激素为主的药物治疗后嗅觉功能改善不明显，且头外伤在手术治疗后嗅觉功能的改善亦不明显，研究显示，头外伤后患者很难恢复嗅觉功能，可能是嗅觉通路多发性变化的结果[19]。且由鼻腔内结构异常如鼻中隔偏曲、嗅区骨质畸形愈合等导致鼻腔嗅区机械性阻塞引发嗅觉功能障碍的发生率较低，因为对头外伤后嗅觉功能障碍的患者行鼻内镜及CT检查并未发现有嗅裂区筛板结构的改变[20]。而腺样体肥大需通过手术完整切除腺样体来解除对嗅区的阻塞。

鼻内镜手术目的是去除息肉、感染或炎性组织，解除鼻腔梗阻，增加鼻腔的通畅性，是对引起的嗅觉功能障碍的鼻腔-鼻窦疾病进行病因治疗。嗅觉功能障碍-不是其首要适应证，但超过50%的患者自诉术后嗅觉功能得到改善。陈志鹏等[21]对99例慢性鼻窦炎鼻息肉伴不同程度嗅觉功能障碍患者治疗前及术后1、3、6个月平均嗅觉阈值进行分析，结果显示不同程度嗅觉功能障碍患者术后平均嗅觉阈值均较治疗前下降，提示鼻内镜手术对慢性鼻窦炎鼻息肉患者嗅觉障碍有明显改善作用。另有试验对111例慢性鼻窦炎鼻息肉患者行窦口开放手术，术后随访发现，78%的嗅觉功能障碍患者嗅觉功能得到明显改善，术后嗅觉功能正常的比例由术前35%升至术后80%，嗅觉功能减退的比例由术前31%降至12%[14]。我们的统计结果显示，慢性鼻窦炎鼻息肉、慢性鼻窦炎、鼻骨骨折、腺样体肥大、垂体瘤所致的嗅觉功能障碍，在手术治疗两周后嗅觉功能明显改善，说明上述疾病引起的嗅觉功能障碍最主要的原因是鼻腔的机械性阻塞和嗅觉神经的压迫，在鼻内镜手术解除阻塞和对嗅觉神经的压迫后，嗅觉功能可以得到明显恢复。我们将同种疾病分别进行手术治疗与药物治疗后嗅觉功能改善的效果进行对比发现，慢性鼻窦炎和鼻出血所致的嗅觉功能障碍，相比手术治疗，药物治疗对嗅觉功能的改善更为显著；腺样体肥大、鼻骨骨折所致的嗅觉功能障碍，手术治疗的疗效明显优于药物治疗；慢性鼻窦炎鼻息肉所致的嗅觉功能障碍，手术和药物治疗后嗅觉功能均有明显的提高，但手术和药物治疗对嗅觉功能改善的差别无明显差异。说明慢性鼻窦炎和鼻出血所致的嗅觉功能障碍与炎症关系更为密切，腺样体肥大和鼻骨骨折所致的鼻腔机械性阻塞和对嗅觉神经的压迫，通过手术切除腺样体组织和鼻骨复位对嗅区的暴露效果更好。而慢性鼻窦炎鼻息肉患者嗅觉功能障碍的原因中，炎症和鼻腔机械性阻塞所占的比例基本一致，采用手术和药物治疗结合的方法可以使嗅觉功能得到最大程度的恢复。通过不同方法治疗鼻腔鼻窦疾病对嗅觉功能改善效果的对比可以发现，不同病因引起的嗅觉功能障碍，选择合适的治疗方法可以取得更好的治疗效果。