稳心颗粒治疗功能性早搏随机对照试验的系统评价与Meta分析

胡 影，冯 玲，李 平，王婷婷，陈兴娟，李维娜

(1.北京中医药大学，北京 100029；2.中国中医科学院，北京 100700；3.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；4.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029)

功能性早搏是指无器质性心脏病变，并排除内分泌异常、电解质紊乱、药物等心外因素所致的早搏，又称特发性早搏[1]。以往观点认为功能性早搏为良性，不会增加心脏猝死的风险，但之后的Meta分析表明，即使无器质性病变，其缺血性心脏病、心源性猝死、心血管死亡率、全因死亡率的发生风险也会增加[2,3]。功能性早搏多与自主神经功能紊乱有关，部分患者可通过改变生活习惯与综合调节身心缓解，但多数患者无法自行恢复且临床症状明显，表现为心慌、胸闷、头晕、活动耐力下降等，影响工作与生活质量，若早搏负荷过大还可诱发心肌病，导致左室功能下降[4,5]。研究显示，在有心悸、头晕、可疑心律失常的非器质性心脏病患者中66.85%可检测出早搏，且随访发现，存在多形性室早的非器质性心脏病患者与无室早者相比，死亡率、住院率、短暂性脑缺血发作、新发房颤和新发心衰的风险更高[6]。因此功能性早搏会对健康造成威胁，需要进行及时的干预和治疗。

目前，对于改变生活方式和心理疏导无法缓解的功能性早搏患者，抗心律失常药物和导管消融术是主要的治疗手段。抗心律失常西药种类虽多，但对于功能性早搏疗效有限，且副作用大，如致低血压、心律失常、传导阻滞等不良反应，不宜长期使用[7,8]。导管消融术治疗功能性早搏效果较好，但易复发，且可能引起心包积液、深静脉血栓形成、主动脉瓣反流等并发症[9-11]。稳心颗粒由党参、黄精、甘松等中药组成，其有效成分可通过调节钠、钾、钙离子通道，抑制异位起搏点，发挥抗心律失常的作用[12]。大样本、随机、双盲、安慰剂对照研究表明稳心颗粒治疗室性早搏有效[13]，但有关稳心颗粒治疗早搏的系统评价多合并器质性心脏病变或联合用药[14-17]，单用稳心颗粒治疗功能性早搏的临床疗效和不良反应发生情况没有进行系统的评估。本研究基于Meta分析，系统评价稳心颗粒与抗心律失常西药相比治疗功能性早搏的疗效与安全性，为临床用药提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

共检索了8个数据库：中国知网数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普中文期刊数据(VIP)、中国生物医学数据库(SinoMed)、PubMed、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrails.gov。中文检索词：“早搏”、“期前收缩”、“期外收缩”、“异位心搏”、“稳心颗粒”、“随机”、“对照”。英文检索词：“Cardiac Complexes, Premature”、“Extrasystole”、“premature beat”、“Wenxin keli”、“Wenxin granule”、“Randomized Control”、“RCT”等。以上述词为关键词，结合主题词与自由词进行检索，时限为建库至2020年1月。

1.2 纳入标准

(1)研究类型：公开发表的稳心颗粒治疗功能性早搏的随机对照临床试验。(2)研究对象：符合功能性早搏诊断，包括室性和室上性早搏，早搏次数>720次/24 h，且伴心悸等症状。(3)干预措施：试验组单独使用稳心颗粒，对照组使用抗心律失常西药。(4)结局指标：主要指标为24 h动态心电图早搏总有效率、临床症状有效率和不良反应，次要指标为心率、血压、早搏数、心电图改变(PR间期和QTc间期)。疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[18]或心血管药物临床实验评价方法的建议[19]制定。

1.3 排除标准

(1)重复发表；(2)原始数据错误或缺失；(3)非RCT；(4)存在器质性心脏病变，或甲亢、电解质紊乱、药物等引起的早搏；(5)干预措施混杂；(6)疗效判定标准不符。

1.4 数据提取和质量评价

由2名研究者根据纳排标准独立检索、筛选并确定最终纳入文献，采用Excel提取文献主要作者、发表时间、干预措施、结局指标等数据资料并交叉核对。再根据Cochrane Handbook5.1偏倚风险评估工具中的7个条目独立进行文献质量评价，内容包括随机方法、分配隐藏、试验过程中是否采用盲法、研究结果评估是否采用盲法、结果数据的完整性、选择性报告、其他偏倚。如结果有争议，通过讨论或由第三方研究者评估决定。

1.5 统计学处理

采用RevMan5.3软件进行Meta分析。分别以相对危险度(relative risk，RR) 、均数差(mean difference，MD)作为二分类变量、连续性变量的统计量，均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示，并通过I2值判定异质性。若研究间统计学异质性较小(P≥0.1，I2≤50%)则采用固定效应模型，异质性大(P<0.1，I2>50%)则采用随机效应模型来分析。当有结局指标纳入研究的数量≥10篇时，发表偏倚用倒漏斗图(Funnel Plot)评估。

1.6 敏感性分析和亚组分析

敏感性分析的方法包括剔除研究方法质量低、对偏倚影响较大的研究，改变纳入标准，更换研究模型等。若敏感性分析的结果显示差异显著，认为 Meta 分析的结果稳定性较差，可信度较低；反之，则稳定性较好，可信度较高[20]。为降低研究间的异质性，提高结果的准确性，按照干预措施的不同，对总有效率和心率进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程

共检索到1 542篇文献，初筛后获得704篇文献，复筛后获得394篇文献，仔细阅读全文根据纳排标准进一步筛选，最终纳入13篇文献[21-33]，见图1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Flow chart of study screening

2.2 纳入研究的基本信息

共纳入13个研究[21-33]，其中1个为多臂试验[30]，根据Cochrane手册进行分组合并，转换为双臂试验。1个研究未描述人口基线信息[25]，其余研究均有文字表述两组基线均衡。纳入研究总病例数1278例，其中试验组655例，对照组623例，最大样本量196例，最小样本量52例。干预措施分别为稳心颗粒vs美托洛尔[21,28,31,32]、稳心颗粒vs比索洛尔[29,30]、稳心颗粒vs普罗帕酮[22,23,25,26,33]和稳心颗粒vs美西律[24]。见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价

13个研究中，2个研究报告采用了随机数字表法[31,32]，其余均未具体说明。1个研究结果指标报告不完全[27]。13个研究均未报告伦理审查、样本量估算、盲法、分配隐藏与病例脱落的相关信息。偏倚风险评估表见图2。

图2 纳入文献产生偏倚风险所占百分比Fig 2 Percentage of included study that produced the risks of bias

2.4 Meta分析结果

2.4.1早搏总有效率 纳入的13个研究中，12个研究报告了早搏总有效率[21-26,28-33]，采用随机效应模型进行Meta分析(P=0.000 3，I2=69%)，结果表明，稳心颗粒治疗功能性早搏的总有效率与抗心律失常西药相比，差异无统计学意义[RR=1.06，95%CI(0.97，1.16)，P=0.23]，见图3。

稳心颗粒组西药组Risk RatioStudy of SubgroupEventsTotalEventsTotalWeightM-H, Random, 95% CI丁丽波 2011354034408.8%1.03[0.86, 1.23]何伟 2012708868849.7%0.98[0.85, 1.14]刘维君 20086480738010.3%0.88[0.77, 1.00]刘辉 20123640374010.1%0.97[0.85, 1.11]卢政20082932313210.3%0.94[0.82, 1.06]向洪波2012293228328.9%1.04[0.87, 1.23]周凤英2010404515196.5%1.13[0.87, 1.45]周杰尚2014384636468.0%1.06[0.86, 1.29]张良胜2017354021405.1%1.67[1.21, 2.29]张英2008314029406.6%1.07[0.83, 1.38]章燕红2015232622267.6%1.05[0.84, 1.30]马敏2010809855988.1%1.45[1.19, 1.77]Total (95% CI)607577100.0%1.06[0.97, 1.16]Total events510449Heterogeneity. Tau2=0.02;Chi2=34.94, df=11(P=0.000 3); I2=69%Test for overall effect: Z=1.21 (P=0.23)Risk RatioRisk of BiasM-H, Random,95% CIA B C D E F G

将12个研究进行亚组分析。其中4个研究的干预措施为稳心颗粒vs.美托洛尔[21，28，31，32]，研究间具有较好的同质性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明，稳心颗粒治疗功能性室早、室上早的总有效率与美托洛尔比较无统计学差异[RR=1.04，95%CI(0.95，1.14)，P=0.41]。2个研究的干预措施为稳心颗粒vs比索洛尔[29,30]，研究间异质性较大(P=0.03，I2=79%)，阅读原始文献后发现与用药剂量差异有关，采用随机效应模型合并分析，结果示稳心颗粒治疗功能性室早的总有效率与比索洛尔相比无明显差异[RR=1.32，95%CI(0.85，2.05)，P=0.22]。5个研究为稳心颗粒vs普罗帕酮[22，23，25，26，33]，采用随机效应模型合并分析(P=0.000 5，I2=80%)，结果显示，稳心颗粒与普罗帕酮相比早搏总有效率无明显差异[RR=1.07，95%CI(0.90，1.26)，P=0.44]，见图4。1个研究为稳心颗粒vs.美西律[24]，研究表明，稳心颗粒治疗功能性室早总有效率与美西律比较无明显差异。

稳心颗粒组西药组Risk RatioStudy of SubgroupEventsTotalEventsTotalWeightM-H, Random, 95% CI稳心颗粒&美托洛尔丁丽波 2011354034409.8%1.03[0.86, 1.23]向洪波2012293228329.9%1.04[0.87, 1.23]周杰尚2014384636468.9%1.06[0.86, 1.29]章燕红2015232622268.5%1.05[0.84, 1.30]Subtotal (95% CI)14414437.1%1.04[0.95, 1.14]Total events125120Heterogeneity. Tau2=0.00;Chi2=0.04, df=3(P=1.00); I2=0%Test for overall effect: Z=0.82 (P=0.41)稳心颗粒&比索洛尔张良胜2017354021405.7%1.67[1.21, 2.29]张英2008314029407.3%1.07[0.83, 1.38]Subtotal (95% CI)808012.9%1.32[0.85, 2.05]Total events6650Heterogeneity. Tau2=0.08;Chi2=4.73, df=1(P=0.03); I2=79%Test for overall effect: Z=1.24 (P=0.22)稳心颗粒&普罗帕酮何伟 20127088688410.8%0.98[0.85, 1.14]刘辉 20123640374011.3%0.97[0.85, 1.11]卢政20082932313211.6%0.94[0.82, 1.06]周凤英2010404515197.2%1.13[0.87, 1.45]马敏2010809855989.0%1.45[1.19, 1.77]Subtotal (95% CI)30327349.9%1.07[0.90, 1.26]Total events255206Heterogeneity. Tau2=0.03;Chi2=20.20, df=4(P=0.000 5); I2=80%Test for overall effect: Z=0.77 (P=0.44)Total (95% CI)527497100.0%1.08[0.98, 1.19]Total events446376Heterogeneity. Tau2=0.02;Chi2=29.34, df=10(P=0.001); I2=66%Test for overall effect: Z=1.59 (P=0.11)Test for subgroup differences: Chi2=1.10, df=2(P=0.58); I2=0%Risk RatioRisk of BiasM-H, Random,95% CIA B C D E F G

2.4.2临床症状有效率 共纳入3个研究[23,29,30]，采用随机效应模型进行分析(P=0.02，I2=75%)，结果显示，稳心颗粒改善功能性室早患者临床症状的效果与西药组无统计学差异[RR=1.16，95%CI(0.94，1.44)，P=0.18]，见图5。

稳心颗粒组西药组Risk RatioStudy of SubgroupEventsTotalEventsTotalWeightM-H, Random, 95% CI刘辉 20123840324035.8%1.19[1.00, 1.41]张良胜20173740374040.0%1.00[0.88, 1.13]张英20083340234024.2%1.43[1.06, 1.94]Total (95% CI)120120100.0%1.16[0.94, 1.44]Total events10892Heterogeneity. Tau2=0.03;Chi2=8.05, df=2(P=0.02); I2=75%Test for overall effect: Z=1.35 (P=0.18)Risk RatioRisk BiasM-H, Random,95% CIA B C D E F G

2.4.3心率 共纳入5个研究，其中3个研究的干预措施为稳心颗粒vs.美托洛尔[28，31，32]，2个研究的干预措施为稳心颗粒vs.普罗帕酮[27,33]。采用固定效应模型进行Meta分析(P=0.85，I2=0%；P=1.00，I2=0%)，结果示美托洛尔组心率降低的程度显著大于稳心颗粒[MD=6.28，95%CI(3.28，9.28)，P<0.000 1]，普罗帕酮对心率的影响与稳心颗粒相比无明显差异[MD=1.00，95%CI(-3.94，5.94)，P=0.69]，见图6。

稳心颗粒组西药组Mean DifferenceStudy of SubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightⅣ.Fixed,95% CI稳心颗粒&美托洛尔向洪波201275113270113222.6%5.00[-0.39,10.39]周杰尚20147611.82669.410.32618.1%6.60[0.58, 12.62]章燕红201576124669104632.3%7.00[2.49, 11.51]Subtotal (95% CI)10410473.0%6.28[3.28, 9.28]Heterogeneity. Chi2=0.33, df=2(P=0.85); I2=0%Test for overall effect: Z=4.10 (P0.000 1) 稳心颗粒&普罗帕酮周凤英201071124570111917.9%1.00[-5.06,7.06]王传刚20107220487122469.1%1.00[-7.51,9.51]Subtotal (95% CI)936527.0%1.00[-3.94,5.94]Heterogeneity. Chi2=0.00, df=1(P=1.00); I2=0%Test for overall effect: Z=0.40 (P=0.69)Total (95% CI)197169100.0%4.86[2.29, 7.42]Heterogeneity. Chi2=3.53, df=4(P=0.47); I2=0%Test for overall effect: Z=3.71 (P=0.000 2)Test for subgroup differences: Chi2=3.21, df=1(P=0.07); I2=68.8%Mean DifferenceRisk BiasⅣ.Fixed,95% CIA B C D E F G

2.4.4血压 有3个研究比较了血压，干预措施均为稳心颗粒vs.洛尔[28，31，32]。收缩压采用固定效应模型合并分析(P=0.27，I2=24%)，舒张压采用随机效应模型合并分析(P=0.000 4，I2=87%)，结果示美托洛尔组收缩压和舒张压降低的幅度显著大于稳心颗粒[MD=7.72，95%CI(6.00，9.45)，P<0.000 01]；[MD=6.20，95%CI(1.47，10.94)，I2=87%，P=0.01]，见图7、8。

稳心颗粒组西药组std.Mean DifferenceStudy of SubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightⅣ.Fixed,95% CI向洪波2012129.66.532123.56.83228.1%6.10[2.84,9.36]周杰尚2014129.26.146121.76.24647.2%7.50[4.99, 10.01]章燕红2015130.26.526120.26.32624.7%10.00[6.52, 13.48]Total (95% CI)104104100.0%7.72[6.00, 9.45]Heterogeneity.Chi2=2.63, df=2(P=0.27); I2=24%Test for overall effect: Z=8.76 (P<0.000 01)Mean DifferenceRisk BiasⅣ.Fixed,95% CIA B C D E F G

稳心颗粒组西药组Mean DifferenceStudy of SubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightⅣ.Random,95% CI向洪波201284.36.43281.26.13233.0%3.10[0.04,6.16]周杰尚201484.46.54680.15.74634.6%4.30[1.80, 6.80]章燕红201583.46.226725.82632.4%11.40[8.14, 14.66]Total (95% CI)104104100.0%6.20[1.47, 10.94]Heterogeneity.Tau2=15.25;Chi2=15.68, df=2(P=0.000 4); I2=87%Test for overall effect: Z=2.57 (P=0.01)Mean DifferenceRisk BiasⅣ.Random,95% CIA B C D E F G

2.4.5心电图指标 有3个研究分析了心电图指标变化[27，28，33]，包括PR间期和QTc间期，采用固定效应模型进行分析(P=0.44，I2=0%；P=0.87，I2=0%)，结果显示西药组致PR间期延长和QTc间期延长的时间显著大于稳心颗粒[MD=-12.57，95%CI(-16.15，-8.99)，P<0.000 01；MD=-8.09，95%CI(-15.52，-0.65)，P=0.03]，见图9、10。

稳心颗粒组西药组Mean DifferenceStudy of SubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightⅣ.Fixed,95% CI向洪波2012160403216040323.3%0.00[-19.60,19.60]周凤英20101651245178114556.6%-13.00[-17.76, -8.24]王传刚20101681648181124840.0%-13.00[-18.66, -7.34]Total (95% CI)125125100.0%-12.57[-16.15, -8.99]Heterogeneity.Chi2=1.63, df=2(P=0.44); I2=0%Test for overall effect: Z=6.88 (P<0.000 01)Mean DifferenceRisk BiasⅣ.Fixed,95% CIA B C D E F G

稳心颗粒组西药组Mean DifferenceStudy of SubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightⅣ.Fixed,95% CI向洪波2012380603238080324.6%0.00[-34.65,34.65]周凤英20103762345384194572.7%-8.00[-16.72, 0.72]王传刚20103703848380404822.7%-10.00[-25.61, 5.61]Total (95% CI)125125100.0%-8.09[-15.52, -0.65]Heterogeneity.Chi2=0.27, df=2(P=0.87); I2=0%Test for overall effect: Z=2.13 (P=0.03)Mean DifferenceRisk BiasⅣ.Fixed,95% CIA B C D E F G

2.4.6早搏次数 1项研究报告了早搏次数，干预措施为稳心颗粒vs.比索洛尔[30]，结果显示，稳心颗粒减少早搏次数的效果优于比索洛尔。

2.4.7不良反应发生率 共纳入12个研究[22-33]，采用随机效应模型进行Meta分析(P=0.008，I2=56%)，结果示稳心颗粒治疗功能性早搏的不良反应发生率明显低于西药组[RR=0.32，95%CI(0.19，0.54)，P<0.000 1]，见图11。

稳心颗粒组西药组Risk RatioStudy of SubgroupEventsTotalEventsTotalWeightM-H, Random, 95% CI何伟 201248811849.1%0.35[0.12, 1.05]刘维君 200888098010.6%0.89[0.36, 2.19]刘辉 20120401402.3%0.33[0.01, 7.95]卢政20082327326.8%0.29[0.06, 1.27]向洪波20122328326.9%0.25[0.06, 1.09]周凤英201034516199.1%0.08[0.03, 0.24]周杰尚20143269268.5%0.33[0.10, 1.09]张良胜20173408408.1%0.38[0.11, 1.31]张英200884064010.1%1.33[0.51, 3.49]王传刚201034833469.1%0.09[0.03, 0.26]章燕红20153469468.2%0.33[0.10, 1.15]马敏2010798239811.4%0.30[0.14, 0.68]Total (95% CI)615583100.0%0.32[0.19, 0.54]Total events46140Heterogeneity. Tau2=0.44;Chi2=25.26, df=11(P=0.008); I2=56%Test for overall effect: Z=4.31 (P<0.000 1)Risk RatioRisk BiasM-H, Random,95% CIA B C D E F G

2.5 不良反应

13个研究均报告了不良反应情况，1个研究报告治疗后2组检验结果无异常[21]，11个研究报告了稳心颗粒组出现胃肠道不适、头晕、口干、乏力、便秘等不良反应[22，24-33]，12个研究报告了抗心律失常西药组出现胃肠道不适、头晕、低血压、窦缓、房室传导阻滞、心律失常恶化等不良反应[22-33]，具体不良事件发生情况见表2。

表2 不良事件发生情况汇总

2.6 发表偏倚

将纳入研究数量≥10个的结局指标进行发表偏倚分析，包括早搏总有效率和不良反应发生率，由图12、13可知漏斗图两侧欠对称，提示存在发表偏倚。造成发表偏倚的原因可能与纳入研究的对照组药物种类不同、样本量较小、质量不高、阴性结果未发表等原因有关。

图12 早搏总有效率漏斗图Fig 12 Funnel plot of premature beat efficiency

图13 不良反应发生率漏斗图Fig 13 Funnel plot of adverse reactions rate

3 讨论

功能性早搏在人群中的发病率较高，研究表明，有50%的人群通过长时间的心电监测可发现室早，而且无论有无器质性心脏病变，室早都会增加缺血性心脏事件与全因死亡的发生风险，尤其是多源性室早和频发室早，还可能引起室速、室颤，增加中风与心源性猝死的风险[34,35]。抗心律失常西药和射频消融术治疗功能性早搏由于副作用大、复发率高、存在并发症等，有着一定的局限性[7,36]。功能性早搏属于祖国医学中“心悸、怔忡”的范畴，孙思邈在《千金要方》提出因虚致悸的理论，认为“阳气外出，阴气内伤，虚则惊，掣心悸”，而稳心颗粒中的药物具有滋阴补气、养心定悸的功效。细胞分子水平的研究证明，稳心颗粒能够抑制多种离子通道，兼有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ类抗心律失常药物的作用，且毒副作用小[12,37]。

本研究从早搏总有效率和临床症状有效率方面评价稳心颗粒治疗功能性早搏的有效性。从Meta分析结果中可以看出，稳心颗粒治疗功能性早搏的总有效率和临床症状有效率与抗心律失常西药组相比无统计学差异。亚组分析显示，稳心颗粒总有效率与美托洛尔、比索洛尔、普罗帕酮、美西律分别比较亦无明显差异，且稳心颗粒减少早搏次数的效果优于比索洛尔。本研究从不良事件、心率、血压和心电图改变四个方面系统评价稳心颗粒治疗功能性早搏的安全性。结果显示，服用稳心颗粒发生的不良事件主要有恶心、呕吐等胃肠道不适和便秘、头晕、失眠，偶见口干、乏力，不良反应发生率显著低于西药组，且对心率、血压、PR间期和QTc间期无明显影响，未发生低血压、窦缓、房室传导阻滞、右束支传导阻滞、心律失常恶化等不良事件，相比抗心律失常西药安全性较好。

从纳入的研究来看，存在以下局限性：(1)纳入的13项研究均提到随机，但报告具体随机方法的只有2项研究，另外11项均未说明随机序列产生的方法，13项研究盲法和分配隐藏实施情况均不明，存在偏倚风险；(2)纳入的人群在年龄、病程、服药剂量、频次与疗程等方面存在一定的差异，可能是异质性的来源；(3)1个研究未进行基线比较，1个研究存在选择性报告结果的情况；(4)部分指标纳入的研究过少，样本量过小，导致结果可信度低；(5)漏斗图欠对称，存在发表偏倚。以上影响本研究结果的可靠性，需要高质量、大样本的研究进一步论证。

本次研究结果提示，稳心颗粒治疗功能性早搏的疗效与抗心律失常西药相比无明显差异，且不良反应发生率较低，多为胃肠道不适，无致心律失常等严重副作用，安全性优于西药组。鉴于本研究纳入的文献整体质量偏低，结果有待进一步证实，需谨慎参考本次研究结果，综合循证医学证据、临床经验与患者情况选择用药。在今后的临床研究中应规范试验流程，严格遵循随机对照原则，合理使用盲法，提高研究证据质量，更好的指导临床用药。