替诺福韦酯与恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎临床疗效的比较研究

余毅波

慢性乙型肝炎是由乙肝病毒（HBV）感染引起的感染性疾病，我国作为世界人口最多的国家，慢性乙型肝炎人数也是世界最多。据统计，我国现存乙型肝炎患者约有3 000 万，每年约有30 万人死于乙型肝炎相关的肝硬化、终末期肝病等［1］。该病治疗的关键在于最大限度抑制乙肝病毒的脱氧核糖核酸（HBV-DNA）复制，从而有效降低病毒，延缓疾病的进展［2］。目前，核苷酸类药物是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的有效药物，恩替卡韦和替诺福韦酯均属于核苷酸类药物，具有较强的抗病毒能力，与我国广泛应用的拉米夫定相比，具有起效快、耐药性低等优点。本研究旨在比较替诺福韦酯与恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取澧县人民医院2017—2018 年收治的慢性乙型肝炎患者96 例，纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010 年版）》［3］中慢性乙型肝炎的相关诊断标准；经HBV 耐药性检测后，符合本研究标准者；资料完整；依从性较好，能配合完成本研究；患者自愿参加。排除标准：肝组织损伤者；合并感染人类免疫缺陷病毒者；合并酒精性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝病者。按照随机数字表法分为对照组与观察组，各48 例。对照组中男28 例，女20 例；年龄24～58岁，平均（32.1±2.2）岁；体质指数18～28 kg/m2；平均（24.13±1.22）kg/m2。观察组中男29 例，女19例；年龄25～59 岁，平均（32.1±2.2）岁；体质指数19～29 kg/m2；平均（24.24±1.18）kg/m2。2 组性别、年龄、体质指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 对照组予以恩替卡韦（浙江华海药业股份有限公司生产，国药准字H20203081）治疗，0.5 mg/次，口服，1 次/d。观察组予以替诺福韦酯（成都倍特药业股份有限公司生产，国药准字H20163436）治疗，300 mg/次，口服，1 次/d。2 组均连续治疗18 个月。

1.3 观察指标（1）比较2 组抗病毒效果，包括治疗18 个月后丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率、乙肝e 抗原（HBeAg）阴转率。抽取患者空腹静脉血5 ml，采用罗氏P800 全自动生化分析仪检测ALT，ALT 参考范围为0～40 U/L；采用北京科美CHEMCLIN1500 化学发光分析仪（北京科美生物技术公司生产）检测HBeAg。（2）比较2 组治疗前后血清HBV-DNA、ALT。采用美国伯乐公司生产的CFX Connect 实时荧光定量聚合酶链式反应（PCR）分析仪检测HBV-DNA 水平。（3）比较2组治疗前后肾功能指标〔胱抑素C（CysC）和β2微球蛋白（β2-MG）〕，抽取患者空腹静脉血5 ml，采用免疫比浊法测定CysC 和β2-MG 水平。CysC 参考范围为0.55～1.05 mg/L；β2-MG 参考范围为0～2 mg/L。（4）观察2 组不良反应发生情况。

2 结果

2.1 ALT 复常率、HBeAg 阴转率 2 组ALT 复常率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组HBeAg 阴转率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2 组ALT 复常率、HBeAg 阴转率比较 ［例（%）］

2.2 HBV-DNA、ALT 治疗前2 组HBV-DNA、ALT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2 组HBV-DNA、ALT 低于治疗前，且观察组HBV-DNA 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后2 组ALT 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后HBV-DNA、ALT 水平比较（）

2.3 肾功能指标 治疗前2 组CysC、β2-MG 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2 组β2-MG 高于治疗前，且观察组β2-MG 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后2 组CysC 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后肾功能指标比较（，mg/L）

2.4 不良反应 对照组出现恶心、轻微头痛、胃部不适各1 例，不良反应发生率为6.25%。观察组出现胃部不适、轻微头痛2 例，恶心1 例，不良反应发生率为10.42%。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.136，P=0.460）。

3 讨论

慢性乙型肝炎传染性强、发病率高，HBV 的持续复制会导致肝脏炎症持续发展，最终进展为肝硬化和肝癌，严重威胁人类生命健康［4-5］。替诺福韦酯与恩替卡韦已被欧洲肝病年会（EASL）和美国肝病年会（AASLD）列为一线抗HBV 的核苷类似物［6］。国外已将其广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗中，能够有效改善肝纤维化或肝硬化，强效抑制HBV 复制，取得明显效果［7-8］。拉米夫定是我国普遍采用的抗病毒核苷酸类药物，其口服方便，但长期服用，易产生耐药性，导致抗病毒效果减弱，耐药性则成为该病治疗的最大弱点。恩替卡韦因其具有耐药性低、抑制病毒效果强的优点，被临床推荐使用，但综合疗效、成本方面考虑，推荐HBV 导致的重型肝炎患者使用。

替诺福韦酯于2014 年开始在中国上市，其可以对抗多种病毒，且耐药率极低，不会影响药物抗病毒效果。ALT 作为肝损伤严重程度的检验标准，ALT 复常预示着肝脏损伤减弱［9］。HBeAg 与HBV 复制密切相关，其带有毒性的T 细胞进入肝组织，攻击感染细胞，损害肝功能，且其还会使机体产生耐受，使HBV 病毒不受攻击［10-12］。HBeAg 与ALT 联合检测可有效判断肝损害程度，并能够有效评价抗病毒治疗效果。本研究结果显示，观察组HBeAg 阴转率高于对照组，2 组治疗后HBV-DNA、ALT 均较治疗前降低，且观察组HBVDNA 低于对照组；2 组治疗前后CysC 间无差异，观察组治疗后β2-MG 水平较治疗前上升，且观察组更高，2 组药物不良反应发生率相近，表明替诺福韦酯与恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎均有较好的治疗效果和安全性，而替诺福韦酯抗病毒效果更明显。CysC 是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，肾是清除其的唯一器官，故其可作为反映肾功能损伤的理想标志物。经恩替卡韦和替诺福韦酯治疗的慢性乙型肝炎患者CysC 无明显变化，提示两者对肾功能损伤均较小。β2-MG 是由多种细胞产生的一种小分子球蛋白，可通过肾小球，且99.9%在近端肾小管重吸收，一般情况下，其排出量较少，但若肾功能损伤，其在血清中浓度可升高［13-14］。与恩替卡韦相比，经替诺福韦酯治疗的慢性乙型肝炎患者β2-MG 明显升高，说明替诺福韦酯对肾功能损伤较大，但仍然在参考范围内。且经两者治疗后患者ALT 水平呈进行性下降，均能实现快速高效的生物化学应答。替诺福韦酯进入人体细胞后，经磷酸化产生具有活性的替诺福韦酯二磷脂，插入病毒DNA 链中，致使HBV-DNA 链延长受阻，从而抑制病毒复制，起到有效抗病毒作用。该药抗病毒作用强，且病毒的突变率较低，对HBeAg 阴转效果更明显。治疗期间，两种药物的不良反应较少，提示两种药物治疗的耐受性和肾脏安全性均较好。但该药在我国上市时间相对较短，为取得慢性乙型肝炎更好的治疗效果，需要不断地累积数据，做多中心的深入研究。

综上所述，与恩替卡韦比较，替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床疗效和安全性更好，HBeAg阴转率更高，可快速抑制HBV 复制，值得临床推广应用。