中医药干预冠状动脉临界病变的临床研究现状与思考

李洪峥，赵 青，赵 鑫，李赵陵，郭雨晨，张振鹏

冠状动脉临界病变，指通过冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)直径法测定冠状动脉狭窄程度为40%～70%的病变[1]，是冠状动脉粥样硬化性心脏病发生发展过程中的必经阶段，可根据冠状动脉病变数量不同，分为单支病变和多支病变[2]。此外也有不少研究使用血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)[3]、光学相干断层显像技术(optical coherence tomography，OCT)[4]的方式进行血管狭窄程度及斑块成分的评估。由于以上3种检查均属有创检查，病人接受度相对较差，因此，临床也常用CT冠状动脉成像(coronary computed tomography angiography，CCTA)进行冠状动脉狭窄的评估。此外，约35%的冠状动脉中度狭窄病人会存在心肌缺血[5]，临床也存在造影术后进行血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)检查，根据FFR≤0.75与否判断是否存在心肌缺血情况及是否需要行血运重建，以期遏止病情发展至心力衰竭[6]。但当前仍存在诊断方式有待统一、诊断标准模糊、证候分布不清、评价指标不统一等问题。本研究对现有文献进行梳理，并提出相关问题的可能解决措施。

1 冠状动脉临界病变的病理基础

冠状动脉临界病变的发展与脂代谢异常、炎症反应、免疫反应[7]等相关。在初始病变阶段，人体内血清胆固醇浓度升高，使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)通过无受体介导的途径，穿过血管内皮细胞进入冠状动脉壁，进而进入脂质条纹期，逐渐沉积的低密度脂蛋白胆固醇不断与蛋白多糖结合，促进低密度脂蛋白胆固醇修饰为氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，氧化型低密度脂蛋白可直接吸引单核细胞黏附于血管内皮并迁移进入动脉壁，在炎性因子作用下，活化为巨噬细胞，与内皮壁和平滑肌细胞(SMC)通信，同时清道夫受体的表达随之增加，吞噬氧化型低密度脂蛋白转化成为富含胆固醇的泡沫细胞，随即引发病理性内皮增厚，出现了细胞外脂质池，即粥样斑块前期。作为早期动脉粥样硬化中炎性发酵的主要结果，平滑肌细胞从冠状动脉中膜迁移到内膜，这些细胞增殖并形成丰富而复杂的细胞外基质。与内皮细胞和单核细胞协同作用分泌基质金属蛋白酶(MMP)，调节血管细胞包括激活、增殖、迁移、细胞凋亡、新血管形成、心肌细胞的几何重塑、愈合或破坏冠状动脉和心肌的细胞外基质等多种功能，若脂质池逐渐成为坏死核心后即形成不稳定斑块，即冠状动脉临界病变阶段的主要病理表现。

2 CAG仍是当前冠状动脉临界病变诊断的金标准

目前，针对冠状动脉粥样硬化的影像学诊断方法有双源CT冠状动脉成像(dual source computed tomography angiography，DSCTA)、IVUS、光学相干断层显像和CAG，其中CAG被认为是冠状动脉临界病变诊断的金标准，而IVUS和光学相干断层显像则可精准量化冠状动脉粥样硬化斑块负荷[8]，但是上述诊断方法均存在一些问题。

2.1 钙化程度较低的冠状动脉临界病变复查可依据CT冠状动脉成像结果 冠状动脉血管成像对于量化冠状动脉钙化程度有重要意义，通过积分扫描方法可获得相关数据。加以CT冠状动脉成像具有无创、检查快的优势，在评估冠状动脉粥样硬化中具有较高的

敏感性。当前CT冠状动脉成像可根据探测器数量不同分为16排、64排、128排、256排螺旋CT、DSCT、320DVCT等。其中，16排旋螺CT诊断其他钙化斑块敏感性高达93%，但在冠状动脉斑块管腔狭窄诊断的敏感性仅为45%[9]。而64排、128排、256排CT则相对有更大优势。而320DVCT是目前探测器最多的CT，可进行容积扫描，规避心脏运动伪影，但空间分辨率较低以及存在时间分辨率限制，对于重度的钙化斑块仍旧无法呈现[10]。此外，除利用快速CT扫描外，CT冠状动脉成像的图像质量及判读结果受病人心室率影响较大，影像学检查前应注意控制病人心室率[11]。排除以上影响因素后，CT冠状动脉成像可作为冠状动脉临界病变病人复查的有效手段[12]。

2.2 IVUS和光学相干断层显像技术可提高冠状动脉临界病变检出率 由于CAG仅显示造影剂充填的管腔轮廓和血管内腔长轴的二维图像，对管腔的相对狭窄程度进行估算，无法了解局部血管壁的病理情况且易受参考段血管影响，从而出现较大的诊断误差，而IVUS技术利用超声探头经血管内直接探测管腔大小和管壁结构，可定量、定性分析冠状动脉内粥样硬化斑块所在血管的参考血管直径(reference lumen diameter，RLD)、最小管腔直径(minimal lumen diameter，MLD)、最小管腔面积(minimal lumen area，MLA)、直径狭窄率(diameter stenosis，DS)、参考血管面积(reference lumen area，RLA)、面积狭窄率(area stenosis，AS)和虚拟组织学(virtual histology，VH)，进一步分析斑块成分，光学相干断层显像技术则在此基础上可评价钙化厚度[13]。研究发现，IVUS穿透性强，可分辨坏死脂质核心，识别薄纤维帽粥样斑块，其临床应用对于提高临界病变检出率，促进冠状动脉病变的早期干预，降低心血管不良事件发生率有重要意义[14]。

3 冠状动脉临界病变证候分布以心血瘀阻证为主

冠状动脉临界病变作为冠状动脉粥样硬化发展过程中的必经阶段，是干预冠心病病程进展的重要阶段，辨证论治冠状动脉临界病变对于减轻冠状动脉狭窄，防止因冠状动脉痉挛引起的心绞痛发作，提高冠心病病人生活质量有重要意义。目前普遍认为冠状动脉临界病变以“滞”“瘀”为核心病机[15]，但现有临床研究质量不高。一项针对17篇文献的回顾性研究显示，经CAG检查诊断为冠状动脉临界病变的682例病人中，29.33%为心血瘀阻证，15.40%为痰阻心脉证，心肾阴虚证、心阳亏虚证、气阴两虚证和痰瘀互结证也普遍存在于冠状动脉临界病变病人中[16]。另有研究认为冠状动脉狭窄程度在50%～75%的病人多以气滞血瘀证和气虚血瘀证为主[17]。基于血瘀证在冠状动脉病变发展过程中主导地位的认识[18]及现阶段研究情况，可认为冠状动脉临界病变以心血瘀阻证为主，同时存在气滞、气虚、痰浊等多种证候要素复合的情况。

4 中医药干预冠状动脉临界病变的研究情况

目前，以冠状动脉临界病变为核心的临床研究有待关注。通过对中国知网(CNKI)、万方数据平台(WanFang Data)、维普网(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed数据平台，以“中医药”和“冠状动脉临界病变”为关键词进行筛选，截至2019年底，共检索出11项中医药干预冠状动脉临界病变的临床研究，共计7项临床研究[19-25]以病证结合模式开展，其中3项针对心血瘀阻证进行干预[21-23]，2项针对痰瘀互结证干预[19-20]，1项针对痰浊证进行干预[24]，1项针对气虚血瘀证进行干预[25]，另外4项研究[26-29]未进行证候判别。详见表1。

表1 中医药干预冠状动脉临界病变研究状况

(续表)

中医药干预冠心病冠状动脉临界病变的作用机制：增加斑块的钙化成分从而稳定斑块[30]；降低IL-6、TNF-α、hs-CRP、MMP-9水平，减轻炎症反应[29]；降低丙酮酸、2-羟基戊酸、磷酸甲酯、木糖醇、D-半乳糖醛酸等含量，调整三大能量产物的代谢，降低血液黏稠度[31]；纠正内皮素(ET)/一氧化氮(NO)、血栓素A2(TXA2)/前列环素(PGI2)的失衡，保护血管内皮功能[32]等。而改善病人症状、体征则可能通过改善冠心病冠状动脉临界病变期单支病变病人的下侧壁心肌供血情况[22]；降低心电图ST段下移幅度[25]，缓解心绞痛带来的胸痛、胸闷等临床症状[33]；提高病人日常生活活动能力、减轻躯体症状、调节情感状态、提高认知功能、提升身心愉快感及生活满意度[21]等实现。

但是，冠状动脉临界病变的相关临床研究还处于起步阶段，已开展的临床研究存在较多维度的结局指标。其中，疗效判定主要基于《中药新药临床研究指导原则(试行)》[34]的临床疗效指标、《中医病证诊断疗效标准》[35]和《中药新药临床研究指导原则》制定的中医证候疗效评价标准。对于心绞痛情况的评估，有基于心绞痛症状疗效、症状积分、心绞痛程度分级[36]进行的心绞痛疗效评价，有结合生活情况进行的西雅图量表评价，有基于《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》[37]进行的心电图疗效评价，加拿大心血管病学会制定的心绞痛分级评价标准以及对于冠心病不稳定型心绞痛临床研究的必备指标硝酸甘油停减率。对于心肌缺血情况的评估，有运动平板试验疗效、门控心肌灌注断层显像观察心肌缺血情况。对于安全性指标，有肝肾功能相关生化指标的比较、心血管事件的记录、用药不良反应情况的关注。另外，还关注了包括三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的血脂情况，包括IL-6、hs-CRP、TNF-α、FIB的血清炎性因子改变情况，LVEF为代表的心功能评价，与冠心病发生发展规律相关的MMP-9改变情况。而对于冠状动脉临界病变干预最有意义的冠状动脉狭窄程度，则并非得到所有研究的关注，对冠状动脉狭窄程度的评价方式也非常多样，如直观获得的Gensini评分，通过冠状动脉CT评估冠状动脉狭窄程度，通过IVUS获知狭窄程度、最小管腔面积、斑块性质改变等，通过颈动脉斑块积分间接判断冠状动脉斑块情况。

当前研究存在的问题主要有4个方面。首先，基于影像学针对临床研究选用的结局指标比较多样，如IVUS涉及血管狭窄程度、最小管腔面积、斑块性质等多维度指标评估，不少临床研究未全面覆盖多维度的研究指标，以致无法获得更高水平的循证依据。其次，诊断及评估途径的确定需进一步明确，CAG是诊断冠心病临界病变的金标准，那么对于CTA获得冠状动脉狭窄程度符合临界病变诊断标准时，是否可以作为临床研究的纳入标准仍有待商榷。再次，针对中医药干预冠状动脉临界病变的研究是否应遵循中医病证结合的治疗模式，冠状动脉临界病变病人的临床症状大多不明显，与冠心病稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛病人的临床症状特点是不完全相同的，因此，将基于此二者制定的临床疗效评价量表直接用于冠状动脉临界病变病人将存在极大的异质性。最后，用药干预时间的问题，目前研究时长从1个月到1年均有涉及，但是冠状动脉临界病变病人短时间(如1个月或3个月)服用中药制剂，是否可以使冠状动脉狭窄程度出现改善，如长时间服用同一种中药制剂出现了药证不同的情况，从而带来其他药物不良反应或有悖伦理学要求。有鉴于此，冠状动脉临界病变相关临床研究结局指标的筛选仍需得到学界的关注，并急需相关共识和标准、规范的出台。

5 小 结

目前针对冠状动脉临界病变诊断及治疗的研究仍处于初始阶段。针对冠状动脉临界病变诊断现状，建议规范冠状动脉临界病变诊断标准及后续影像学评价方法；针对冠状动脉临界病变治疗情况，利用中医药资源对冠状动脉临界病变这一冠心病发展过程中的关键阶段进行有效干预，对减少心脏不良事件的发生起到重要作用。临床研究可结合冠状动脉临界病变的血瘀证基础，利用病证结合模式进一步开展。在临床研究设计过程中，主要结局指标的确定仍需参考影像学、心血管病学、中医学、中药学、循证医学等多学科专家的意见，可针对现有问题，先通过德尔菲法进行专家小组成员的意见收集，经专家共识会议讨论形成意见，以期形成冠心病冠状动脉临界病变结局指标的规范化文件指导临床研究。