稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病心律失常有效性及安全性的系统评价

曹新福，李 享，刘红旭 ，周明学，2，周 琦

冠心病心律失常是冠心病常见的并发症之一，由冠状动脉管腔狭窄或闭塞所导致的心肌缺血或梗死后的心肌电活动不均衡所诱发，伴随着冠心病发病率的逐年增高，心律失常的发病率亦逐年增高。稳心颗粒是首个获得国家批准的抗心律失常中成药，主要由三七、党参、甘松、黄精等中药组成，具有益气复脉、养阴定悸、活血通络等功效[1]。美托洛尔是β-受体阻滞剂，是Ⅱ类抗心律失常药物，其作用机制是减缓自主窦性心律和异位起搏点频率，延缓房室结和房室旁道中兴奋的传导，提高缺血区心肌的心室颤动阈值，同时改善缺血区心肌血供，降低心肌耗氧量，具有明显的抗心律失常和预防猝死的作用[2]。临床上治疗冠心病心律失常，单用稳心颗粒或者美托洛尔(倍他乐克)都具有一定局限性。目前有些小样本研究表明稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病心律失常比单一使用美托洛尔能进一步提高疗效和安全性，由于缺乏大样本、多中心的研究，在一定程度上影响了研究结论的可靠性和推广性。本研究尝试从临床总有效率、室性期前收缩次数、房性期前收缩次数、交界性期前收缩次数、ST段压低程度、ST段压低持续时间以及不良反应发生率等方面，对稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病心律失常的随机对照研究进行系统评价，以期为稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病心律失常的有效性及安全性提供更可靠的循证医学证据，为临床治疗冠心病心律失常提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索中国知网(CNKI)、万方数据库、维普信息资源系统(VIP)、PubMed、Web of Science及Cochrane Library，文献检索起止时间均为建库至2019年6月。中文检索词：#1 稳心颗粒，#2美托洛尔，#3倍他乐克，#4冠心病，#5心律失常等。英文检索词：#1 Wenxin Granules，#2 Metoprolol，#3 Betaloc，#4 coronary heart disease，#5 cardiac arrhythmia等。中文检索式为：#1 and(#2 or #3)and(#4 or #5)；英文检索式为：#1 and(#2 or #3) and(#4 or #5)。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病心律失常的随机对照试验(RCT)，且描述了具体随机方法，仅限中文、英文文献。

1.2.2 研究对象 冠心病合并心律失常，符合冠心病及心律失常诊断标准[3]。

1.2.3 干预措施 试验组和对照组均对心血管相关的基础疾病进行常规治疗，包括降压、抗栓、降脂等治疗，试验组在常规治疗基础上加用稳心颗粒联合美托洛尔治疗，对照组在常规治疗基础上加用美托洛尔治疗。治疗的剂量和持续时间不限。

1.2.4 结局指标 至少报道了一项主要结局指标。主要结局指标包括总有效率和不良反应发生率。次要结局指标包括室性期前收缩次数、房性期前收缩次数、交界性期前收缩次数、ST段压低程度及ST段压低持续时间。

1.2.5 疗效判定标准 纳入文献疗效标准均参考《心血管药物临床试验评价方法的建议》[4]和《动态心电图工作指南》[5]。显效：病人气促、胸闷及心悸等症状消失，动态心电图检测结果显示心律失常基本消失或次数减少≥90%；有效：病人气促、胸闷及心悸等症状大体上消失，动态心电图检测结果显示心律失常基本消失或次数减少50%～89%；无效：病人气促、胸闷及心悸等症状无明显改善，动态心电图检测结果显示心律失常次数较治疗前几乎没有减少。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.3 排除标准 对重复发表文献，选取发表时间最早的一篇，其余排除；数据混乱无法提取的研究；回顾性分析；试验组病例数小于30例的研究。

1.4 文献筛选、资料提取及质量评价

1.4.1 文献筛选 由两位评价员根据纳入、排除标准独立地进行文献筛选，对有分歧而难以确定的文献，由第3位研究者协助决定。

1.4.2 资料提取 由两位评价员独立地提取基本信息(题目、第一作者、发表年份等)、试验设计(样本量、干预措施、观察时间)、结局指标，并进行交叉核对，如有分歧，由第3位研究者协助判断。

1.4.3 质量评价 本研究参考Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions，Version 5.1.0协作网系统评价员手册评估RCT偏倚风险的方法进行纳入文献的方法学质量评价，评价条目共6条，包括随机分配方法(selection bias)、分配方案隐藏(selection bias)、盲法的应用(performance bias，detection bias)、结果数据的完整性(attrition bias)、有无选择性报告研究结果(reporting bias)和其他偏倚(other bias) 来源等。针对每个条目进行“高风险”(high risk)、“低风险”(low risk) 和“不清楚”(unclear) 的判断。每篇文献的方法学质量评价先由两位评价员进行独立评价后交叉核对，若有分歧则由第3位评价员介入，达成共识后形成最终纳入还是剔除该文献的决定。

1.5 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。首先通过χ2检验和I2 检验对同类研究间的异质性进行评价，若P≥0.1，I2≤50%，说明研究间存在异质性的可能性小，应用固定效应模型；若P<0.1，I2>50%，说明研究间具有异质性，则对其异质性来源进行分析，再按照异质性来源进行敏感性分析，若仍不能消除异质性，则选择随机效应模型或描述性分析。检验结果在森林图中列出，对潜在的发表偏倚用漏斗图进行分析。计数资料采用相对危险比(RR)作为分析统计量，对连续性资料，则采用加权均方差(MD)进行分析；若对相同变量使用不同测量工具则采用标准化均方差(SMD)进行分析。所有分析均计算95%置信区间(95%CI)，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检出相关文献850篇，其中CNKI 332篇，VIP 160篇，万方358篇；英文数据库未检出相关文献。剔除重复文献后剩余相关文献370篇；经阅读文题及摘要，严格按照纳入、排除标准，筛选出文献118篇；进一步阅读全文，最终纳入32篇[6-37]RCT文献，均为中文文献。文献检索流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入的32篇文献均为RCT，样本总量3 383例，其中试验组1 694例，对照组1 689例。32篇文献均报道了临床总有效率，24篇报道了不良反应发生率，12篇报道了室性期前收缩总数，8篇报道了房性期前收缩总数，5篇报道了交界性期前收缩总数，4篇报道了ST段压低程度，4篇报道了ST段压低持续时间。纳入的32篇文献均报道了试验组及对照组病人在性别、年龄、病程等一般资料方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入研究基本特征见表1。

2.3 纳入研究质量评价 纳入的32篇研究均报道了具体随机方法，使用最多的是随机数字表法，其次是随机抽签法。所有研究分配隐藏情况均不清楚，均未实施盲法，均未提及退出和失访，选择性报道及其他偏倚情况均不清楚。纳入研究质量评价结果详见表2、图2。

表1 纳入研究基本特征

图2 纳入研究偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 32项[6-37]研究均报道了临床总有效率，共3 383例病人，异质性检验显示各研究间异质性较小(P=0.003，I2=46%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.21，95%CI(1.18，1.25)，P<0.000 01]。详见图3。

2.4.2 室性期前收缩次数 纳入研究中共有12项研究[8-9，12，17，21，24-25，30-31，33，35-36]报道了室性期前收缩总数，共1 313例病人，各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2 =98%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组室性期前收缩次数较对照组明显减少，差异有统计学意义[SMD=-4.40，95%CI(-5.64，-3.17)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组室性期前收缩次数比较的森林图

2.4.3 房性期前收缩次数 8项研究[8，12，17，21，24，31，33，35]报道了房性期前收缩次数，共839例病人，各研究间有统计学异质性(P<0.000 01，I2 =98%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组房性期前收缩次数较对照组明显减少，差异有统计学意义[SMD=-4.27，95%CI(-5.78，-2.77)，P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组房性期前收缩次数比较的森林图

2.4.4 交界性期前收缩次数 5项研究[8，12，21，33，35]报道了交界性期前收缩次数，共530例病人，各研究间有统计学异质性(P<0.000 01，I2 =98%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组交界性期前收缩次数与对照组比较，差异无统计学意义[SMD=-1.46，95%CI(-3.23，0.31)，P=0.11]。详见图6。

图6 两组交界性期前收缩次数比较的森林图

2.4.5 ST段压低程度 4项研究[8，24-25，30]报道了ST段压低程度，共456例病人，各研究间无统计学异质性(P=0.40，I2 =0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组较对照组能更有效地改善心电图ST段压低程度，差异有统计学意义[MD=-0.36，95%CI(-0.41，-0.31)，P<0.000 01]。详见图7。

图7 两组ST段压低程度比较的森林图

2.4.6 ST段压低持续时间 4项研究[8，25，30，36]报道了ST段压低持续时间，共424例病人，各研究间无统计学异质性(P=0.72，I2 =0%)，Meta分析选用固定效应模型。结果显示，试验组心电图ST段下移持续时间较对照组明显缩短，差异有统计学意义[MD=-0.73，95%CI(-0.82，-0.65)，P<0.000 01]。详见图8。

图8 两组ST段压低持续时间比较的森林图

2.4.7 不良反应发生率 共24项研究[7-13，17-18，21-22，24-27，29-37]报道了不良反应发生率，共2 595例病人，常见不良反应为头晕、恶心、心动过缓等，均为轻微症状，均未影响研究的进行，其余研究或未提及不良反应，或未见明显不良反应。各研究间无统计学异质性(P=0.63，I2=0%)，Meta分析采用固定效应模型。结果显示，试验组不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.69，95%CI(0.55，0.87)，P=0.002]。详见图9。

图9 两组不良反应发生率比较的森林图

2.5 敏感性分析 各项结局指标的Meta分析结果显示，临床总有效率、ST段压低程度、ST段压低持续时间和不良反应发生率的各研究间无明显异质性，采用固定效应模型进行分析。治疗后室性期前收缩次数、房性期前收缩次数及交界性期前收缩次数存在异质性，且无法消除，采用随机效应模型。对纳入研究进行敏感性分析，采用逐个去除其中一个研究后再重新统计的方法，合并结果均未见明显改变，表明Meta分析结果稳定。

2.6 发表偏倚评价 分析评价临床总有效率及不良反应发生率的漏斗图。结果表明，临床总有效率漏斗图左右对称度较低，提示可能存在发表偏倚，可能与部分阴性结果未报道相关。不良反应发生率漏斗图未见明显不对称，提示文献基本不存在发表偏倚。详见图10、图11。

图10 临床有效率漏斗图

图11 不良反应发生率漏斗图

3 讨 论

冠心病是临床中一种常见心脏病，是指机体心脏因冠状动脉狭窄、供血不足而引起的心肌功能障碍，而心律失常是冠心病病人临床较常见的一种并发症，临床常采用美托洛尔进行治疗，美托洛尔属于Ⅱ类抗心律失常药，主要适用于与交感神经兴奋有关的各种心律失常，通过拮抗交感神经激活起作用，能调控心肌细胞离子通道，延长房室结的不应期，减少触发性的心律失常，抑制交感神经中枢，防止儿茶酚胺的心脏毒性作用，治疗冠心病心律失常具有一定疗效，但会引起头晕、头痛、恶心呕吐、嗜睡、失眠等不良反应[38]，同时美托洛尔本身亦具有致心律失常作用。冠心病心律失常属于中医学“心悸”“怔忡”范畴。中医认为缺血性心律失常多为气阴两虚兼心脉瘀阻所致，主张用益气养阴、定悸复脉、活血化瘀的中药治疗[39]。稳心颗粒由党参、黄精、三七、琥珀和甘松五味中药组成。党参为君药，性甘平，补中益气，安神定悸，药性柔和，润而不燥；黄精为臣药，性甘平，补脾气而润心肺，辅助党参益气以生血。三七、琥珀、甘松为佐药，三七微苦，性温，行瘀止血定痛，兼有补益之力；琥珀甘平，活血化瘀，兼平肝安神之效；甘松甘温，开郁散滞，疏理肝脾之气。

稳心颗粒是一个调节多离子通道(Na+、K+、Ca2+)的抗心律失常中成药[40]，适用于有症状的非器质性心脏病和器质性心脏病合并房性期前收缩、室性期前收缩的治疗，对阵发性心房颤动有一定的预防与治疗作用，疗效明确，安全性较好，能明显改善心悸、胸闷、头晕、乏力等自觉症状[41]。现代药理学也证明，稳心颗粒中的党参、三七及黄精能较好地扩张冠状动脉，甘松可在一定程度上加强心肌组织对缺氧的耐受性，调节相应的离子通道，从而改善心律失常[42]。

本研究对结局指标的Meta分析结果显示，在冠心病心律失常的治疗上，对比单独使用美托洛尔，美托洛尔联合稳心颗粒不仅可提高疗效，减少各种心律失常的发作频率，而且具有更高的安全性，同时可以改善心肌缺血，缩短心肌缺血的持续时间。

本研究存在一定的局限性：①此次评价所纳入研究的疾病状态、药物剂量、随访时间不完全统一，一定程度上影响结局指标；②纳入的研究存在发表偏倚，这可能与阴性结果未发表有关；③虽然绝大多数研究均报道了具体随机方法，但是隐藏分组、盲法等报道不清楚，纳入研究的质量偏低。

综上所述，稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病心律失常的疗效及安全性均优于单用美托洛尔，但受限于纳入研究质量，尚需更多的大样本、多中心、高质量RCT进一步论证，以期为临床提供更好的循证依据。