基因多态性作为诊断及预防种植体周围炎的生物标记物研究进展

裴 培　姬晓伟　韩祥祯　何惠宇

[关键词]種植体周围炎;单核苷酸多态性;白细胞介素;肿瘤坏死因子-α;金属基质蛋白酶

[中图分类号]R782.12    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2021）12-0182-04

Gene Polymorphism as Biomarkers for Diagnosis and Prevention of Peri-implantitis

PEI Pei1，2， JI Xiao-wei1，2，HAN Xiang-zhen1，2， HE Hui-yu1，2

（1.Department of Prosthodontics， Stomatological Hospital of the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830054，Xinjiang， China; 2. Institute of Stomatology， Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi 830011，Xinjiang，China）

Abstract： Implant has become the first choice for most patients with missing tooth， although the success rate of implant is over 90%， but there are few patients who is suffering implants failure because of peri-implant inflammation each year. Peri-implantitis is regarded as a multi-factor disease， it cannot be explained by exogenous factors alone， there are a number of studies reported the relationship between SNPs （Single nucleotide polymorphism， SNP） and peri-implantitis. In order to find new molecular diagnostic markers， we discussed the inflammatory factors which have been studied extensively at domestic and overseas （IL， TNF-α， MMP.etc） between gene polymorphism and susceptibility to Peri-implantitis， evaluated the feasibility of biomarkers and hope to provide a new idea for the diagnosis and prevention of peri-implantitis.

Key words： peri-implantitis; single nucleotide polymorphism; interleukin; tumor necrosis factor-α; matrix metalloproteinase

近30年来，基于骨整合理论种植体的成功应用为部分和全牙列缺失的患者带来了良好的治疗效果，种植修复的成功率已超过90%;但种植体周围炎的发生仍然是修复失败，并引起植体脱落的重要因素[1]。许多全身性和局部性的因素，如：致病菌、口腔卫生不良、吸烟和饮酒，都与种植体周围炎的发生有关[2]。但部分患者的种植体丢失并不能单独用外源性因素来解释，一些现象提示遗传风险因素的存在，例如当患者暴露于类似的危险因素时，种植体周围炎的发生往往聚集在某些个体之中，即：一个遭受过种植体失败的患者往往口内也会出现其他植体的失败[3]。炎症基因中单核苷酸多态性（SNP）的存在被认为是影响宿主遗传多样性的重要因素，通过表达水平或氨基酸序列的微小差异，进而调控转录水平和细胞因子基因的表达[4]，使个体对致病菌感染的炎症反应程度不一，造成体内局部炎症因子的浓度与水平也不尽相同，所以，针对不同炎症因子SNP的研究一直是大家掌握疾病易感性差异的基础。目前，关于种植体周围炎的候选基因主要来自于两方面：一方面将种植体周围炎患者体液（血清、唾液及龈沟液）内水平增高的炎症因子作为研究对象，研究其启动子或外显子等功能区域的SNP位点;考虑到与牙周炎病理状况相似，另一方面则是基于在牙周炎中证实有关联的SNP位点。与牙周炎相比，种植体周围炎的侵袭性更强，进展相对较快，治疗结果较难预测，因此，在针对种植体周围炎基因多态性研究中鉴定与种植体周围炎风险相关的遗传标记物可能会在临床实践中具有价值，所以本文综述了种植体周围炎与多种常见相关基因多态性关系的研究进展。

1  种植体周围炎与白细胞介素（IL）

1.1 IL-1基因多态性：目前，针对种植体周围炎与白细胞介素基因多态性的研究中以IL-1家族最为广泛与深入，但研究结论并不一致。IL-1通过旁分泌、自分泌等方式调节免疫细胞，增强破骨细胞的活性，参与炎性的过程。它们由11个细胞因子组成。其研究最多的三个成员是IL-1A和IL-1B，以及它们的拮抗剂蛋白IL-1 RA;Montes分析90例患者与176名对照者的基因型后认为IL-1β+3954的基因多态性和种植体的丢失并无相关性，但发现IL-1RN等位基因2与种植周体周围炎显著相关[5]。Cosyn等[6]对14例种植体周围炎患者和14例对照者在IL-1A （-889）和IL-1B+3954C/T，-511C/T三个位点的多态性分析，发现IL-1A （-889）和IL-1B （+3954）与种植体周围炎相关并可能导致早期失败的风险增加，这与最近He K[7]的研究结果一致。之后Fernandes[8]选取了58例患者，对IL-1α-（-889）、IL -1β（+3954）两个位点进行基因多态性的测定后发现 IL-1β+3954的杂合子型有相关性。Liao J[9]通过Meta分析得出IL-1α-（-889）和IL-1β（+3954）复合基因型和IL-1B（-511）的T等位基因均与种植体丢失的发生率增加有关。上述并不一致的结论可能是来源于小样本，诊断标准不同所带来的误差以及lL-1的SNP位点在不同人种间的最小等位基因频率不同所致。对此，赵祥宇等[10]通过生物信息学技术，选择了IL-1中等位基因频率较高的3个标签SNP位点来进行分析，并发现IL-lαrs2856838 的AA基因型与种植体周围炎的发生具有相关性，也为发现新的显著性位点提供了思路。

1.2 IL-6基因多态性：IL-6对种植体周围组织的炎症反应最敏感，与种植体周围组织疾病在基因水平的关联上并未明确，IL-6 174G/C作为启动子区的SNP位点，可能导致IL-6基因转录与表达产生差异[11]，也是目前IL-6中与种植体周围炎研究最为密切的位点。高娟娟等[12]分析健康种植体组和种植体周围炎患者各80例发现IL-6 174位点的三种基因型在两组之间均有统计学差异，并认为该基因位点的多态性可能是增加种植体周围炎风险的一个重要指标。这与Casado[13]对103例巴西患者（52例健康和51例种植体周围炎患者）基因分型后得出的结论相一致，但是与Melo等的结论相反[14]。

1.3 IL-10基因多态性：IL-10作为一种抗炎因子，可抑制促炎因子的产生，Gurol等[15]评估了39例种植体患者，发现IL-10-1082A/G与种植体失败之间无相关性。上述试验样本量过小，因此Ribeiro等[16]納入90例患者评估IL-10-1082A/G与种植体周围炎的关系，但是扩大样本量之后依然未发现相关性，进一步证实该位点可能与种植体周围炎并不相关，考虑到IL-10基因多态性与牙周炎的显著相关[17]，且牙周炎与种植体周围炎的病因相似，因此，后期需要进行多位点及多种族的研究评估其与种植体周围炎的相关性。

2  种植体周围炎与肿瘤坏死因子（TNF-α）

肿瘤坏死因子-α主要由巨噬细胞产生，已被证实与牙周炎有关，通过激活破骨细胞成熟，增加局部分泌和金属蛋白酶活性，并能够直接增加破骨细胞的活动以及间接上调RANKL的表达，因而在炎性的破骨细胞基因生成中起重要作用，导致种植体周围组织破坏和骨吸收[1，18]。目前研究最为广泛的位点为TNF-α308G/A，该位点被证明与TNF-α基因表达与分泌水平的直接改变有关[19]。He K在中国的非吸烟人群中，分析了144例种植体周围炎患者和174例健康对照者的基因型并未发现308G/A位点与种植体周围炎的相关性[7]，之前的一篇Meta分析似乎也证明了这一点[20]。与此相反，Rakic M等研究了180例种植体周围炎和189例为种植体健康患者后发现TNFα-308A/G基因型与种植体周围炎相关[21]，李丛丛等通过对比90例种植体周围炎与95例牙周健康者的基因分型后发现种植体周围炎组与慢性牙周炎组中308位点G/G的基因型的频率高于牙周健康组并具有统计学意义[22]，并且两者均认为TNF-α308位点可以成为种植体周围炎的遗传学分子标记物。

3  种植体周围炎与RANK/RANKL/OPG信号通路

核因子kappa B配体受体激活剂（RANKL）—也称为TNF相关激活诱导的细胞因子或骨保护素（OPGL）配体，作为一种骨丢失的生物标志物，可诱发破骨细胞性骨侵蚀从而参与骨丢失的过程。RANKL通过与OPG竞争性结合核因子kappa-B受体激活因子（RANK），成为破骨细胞分化和活化的关键因子。已有研究证实sRANKL、OPG的水平在种植体周围炎中显著升高[23]，提示RANKL/OPG比值失衡很可能是造成种植体周围炎骨质破坏的重要原因[1]。对于RANK/RANKL/OPG这一通路的基因多态性，Kadkhodazadeh M进行了相应的系列研究，通过对伊朗人群的基因型分析，包括RANK（rs3018362 G/A），rs35211496 T/C）;RANKL（rs9533156 T/C），rs2277438 A/G）;OPG（rs2073617，rs2073618），证明了RANK rs35211496 CC型，RANKL rs9533156 TT型，以及OPG rs2073617 CC型与种植体周围炎存在显著相关性[24-26]。Zhou J共纳入110例种植体周围炎患者和116例汉族健康对照者，分析OPG rs2073617、rs2073618 基因型分布以及两者间的单倍型分析，同样证实rs2073618 CC型与种植体周围炎间的相关性[27];随后，Ribeiro针对巴西人群的研究同样也未发现RANKL rs2277438与种植体周围炎相关[16]。两者的实验似乎在不同人群的基础上进一步证实了Kadkhodazadeh的结论。而近来Silva针对巴西人OPG rs2073618等候选基因的研究却得到了阴性结果[28]。因此，可以考虑将RANK/RANKL/OPG通路上的分子作为种植体周围炎的诊断与预防工具，但依然需要后期大样本、多方法的基因研究进行证实。

4  种植体周围炎与金属基质蛋白酶（MMP）

金属基质蛋白酶，是一类锌依赖的蛋白水解酶，其作用于细胞外基质的代谢，可能参与了种植体的骨整合过程。共分为六个蛋白酶组，目前，已研究其基因多态性与种植体周围炎相关的有胶原酶类（MMP-1、MMP-8，MMP-13），明胶酶（MMP-9），早在2004年，Santos MC等[29]分析了MMP-1-1607 G/GG与MMP-9-1562C/T后得出MMP-1-1607 2G基因型与种植体周围炎有关;之后Leite等比较了44例种植体周围炎患者，与60例对照组的MMP-1-519A/G与-1607G/GG的基因型后也认为-1607 2G基因型与种植体周围炎显著相关[30]，Goncalves等分析了MMP-13 rs2252070C/T的多态性，没有发现其与种植周围炎的风险[31];Costa研究MMP-8-799C/T的多态性后证实其与种植体周围炎有相关性[32]，其中，aMMP-8在唾液或龈沟液内的浓度作为椅旁快速检测牙周病与种植体周围炎的一种辅助手段，并已作为一种有用的辅助诊断和预防生物技术的工具应用于临床[33]。针对目前已取得的研究成果，是否可以将其与其他促炎因子标志物（基因多态性）联合使用，并提高诊断的准确性有待进一步深入研究。

5  种植体周围炎与其他相关基因多态性

转化生长因子β（TGF-β）是一种多功能细胞因子，参与病理生理功能，比如减少炎症损伤以及促进伤口愈合，Dos在研究TGF-β1-509C/T，-800G/A的多态性时发现其与牙周炎有相关性，但与种植体周围炎均无相关性[34];Fcγ受体（FcγR）是IgG Fc段受体，主要表达于细胞膜上，分为FcγR Ⅰ、FcγR Ⅱ和FcγR Ⅲ3类，已有研究证实FcγR Ⅱa的基因多态性可影响影响IgG1与IgG2的结合能力从而降低免疫系统对抗微生物的能力，增加炎症易感性[35]，Saremi L发现FcγR Ⅱa -H131R， FcγR Ⅲa -V158F， FcγR Ⅲb -I232T 三个多态位点与慢性牙周炎和种植体周围炎均有相关性[36]，由此可以推测FcγR的基因多态性可能增强了其与IgG结合的能力，进而加剧炎症的发生。CD14是一种脂多糖结合蛋白，作為模式识别受体的一种分子，通过识别细菌脂多糖（LPS）的辅助受体发挥作用，随之激活NF-Kb通路，导致促炎细胞因子表达上调，目前研究的位点主要为位于CD-14 159C/T，Rakic发现该位点与种植体周围炎发生相关[21]，而Casati得出与之相反的结论[37]。骨形成蛋白（BMP）属于位于14q22-23号染色体上的TGF-细胞因子超家族，它与成纤维生长因子（FGF）的结合能够通过增强体内骨整合促进骨再生，有助于骨损伤的愈合，Coelho一共鉴定了BMP与FGF中13个SNP位点后发现BMP4中rs2761884的TT型与FGF3 rs4631909的CC型与种植体周围炎显著相关，并作为保护因素存在[38]。BRINP3与多种细胞功能有关，如：增殖、迁移和细胞程序性死亡[39]，其转录水平的升高与侵袭性牙周炎有关[40]，Casado等的研究提供了BRINP3的两个SNP位点（rs1342913，rs1935881）与BRINP3的低水平表达与种植周围炎相关的证据，并独立于慢性牙周炎的存在[41]。

综上所述，炎性因子的基因多态性影响着个体对种植体周围细菌感染的炎症反应程度，也决定了个体的易感性，遗传多态性（SNP）影响基因表达水平和生产蛋白质的功能。因此，它们可能会影响炎症细胞因子的分泌，调节炎症反应和对疾病的易感性。基因相对于其他因素来说较为恒定，可以在发病前进行检测，对早期的治疗规划和预后有很大的帮助。尽管越来越多的基因多态性已被发现与种植体周围炎有关，但仍然没有一种基因模式可以作为临床诊断的辅助手段，以辅助确诊患者种植体周围疾病的风险。此外，由于迄今为止笔者纳入的研究只涉及免疫调节和骨代谢的基因;与牙周炎相似，种植体周围炎也是由多种基因共同调节，但候选基因的选择往往基于牙周炎背景，对于种植体周围炎的遗传分析，很少有单独建立种植体周围炎的遗传背景。目前牙周炎的组学研究已较为成熟[42]，比如全基因组筛选或全基因组学研究，如何将无偏移筛查的组学研究应用于种植体周围炎将对检测真正的易感基因有重要意义。如Soohyung Lee等对6例未经治疗的种植体周围炎患者进行了全外显子测序后，发现细胞黏附相关的各种基因和基因集，如：钙粘蛋白、纤连蛋白、整合素结构域和细胞骨架在种植体周围炎发病机制中起重要作用[43]。这是一个很好的选择，并且这些数据也可用于开发临床价值或治疗靶点的诊断或预后生物标志物，未来开展的大样本，多方法、多位点、多种群的基础研究是认识相关遗传因素并在较短的时间内以较低的成本预防它们的重要步骤，因为预防总是比治疗好。

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[收稿日期]2020-11-04

本文引用格式：裴培，姬曉伟，韩祥祯，等.基因多态性作为诊断及预防种植体周围炎的生物标记物研究进展[J].中国美容医学，2021，30（12）：182-185.