rt-PA溶栓联合机械支架介入取栓对急性缺血性脑卒中患者炎性细胞因子和近期预后的影响

郎丰龙，张 强

辽宁省抚顺市中心医院神经内科，辽宁抚顺 113006

急性缺血性脑卒中是临床常见的急性脑血管疾病，目前缺乏特异的治疗方式。相关研究认为，在脑细胞不可逆性梗死前开通闭塞血管，对恢复脑部血流灌注，改善缺血半暗带脑组织有重要作用[1]。重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓是目前临床证实有效的急性缺血性脑卒中早期再通方式，但其时间窗较窄，用药指征严格，临床应用受到一定限制。王蒙等[2]研究表明，rt-PA溶栓后的再通率较低，早期再闭塞率高，且仍可遗留程度不一的残疾。近年来机械支架介入取栓已逐步应用于临床，其操作简便，可直接作用于责任血管，血管再通率较高，但其有效性及安全性仍存在一定争议。近年来关于缺血性脑卒中的发生机制的研究有较大进展，研究指出炎性细胞因子在动脉粥样硬化斑块形成中有重要作用，能够参与血管内皮损伤、血管再狭窄等反应，可作为评价临床疗效的参考指标[3]。本研究主要探讨rt-PA溶栓联合机械支架介入取栓对急性缺血性脑卒中患者炎性细胞因子和近期预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年1月至2020年1月本院神经科收治的83例急性缺血性脑卒中患者。入选标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中有关急性缺血性脑卒中的诊断标准[4]，即①急性发病，②脑部MRI或CT排除脑出血，③体征或者症状持续时间不限，④局部病灶神经功能损伤，少数患者出现全面神经功能损伤，⑤排除非血管性脑部病变；(2)凝血功能正常；(3)年龄44～79岁；(4)知情同意本研究。排除标准：预计生存时间较短；血压难以控制，术后缺血再灌注风险较高；有出血倾向；处于脑卒中恢复期；有重要脏器功能障碍；合并静脉溶栓或支架置入禁忌证；存在颅内动静脉畸形、动脉瘤。所有患者依据不同治疗方式分为对照组40例和研究组43例。对照组中男26例，女14例；平均年龄(59.72±6.33)岁；合并症：糖尿病7例，高血压29例；梗死体积(3.98±0.46)cm3；急性发作至溶栓治疗时间(3.59±0.41)h；收缩压(148.05±4.27)mm Hg；舒张压(85.19±3.04)mm Hg。研究组中男26例，女17例；年龄(61.03±5.59)岁；合并症：糖尿病10例，高血压27例；梗死体积(3.92±0.49)cm3；急性发作至溶栓治疗时间(3.54±0.46)h；收缩压(150.27±4.03)mm Hg；舒张压(86.03±2.86)mm Hg。两组患者基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 对照组采用rt-PA溶栓治疗，剂量为0.9 mg/kg，按照1 mg/mL进行稀释，将10%的rt-PA剂量在10 min内静脉推注，余下剂量在60 min内持续静脉泵入。待rt-PA静脉滴注结束后进行局部麻醉，选择改良Sedingger技术进行右侧股动脉穿刺，放置6F动脉鞘，用5F导管进行病变血管超选择性脑血管造影术，观察责任血管及其他血管代偿情况。在导丝引导下放置6F Guiding，将其头端送至病变动脉部位，造影显示病变血管位置后置入微导丝。使导管顶端到达栓塞血管远端部位，以1 mg/min缓慢推注rt-PA，并进行反复的数字减影血管造影，待血管再通，rt-PA最大剂量应小于90 mg。研究组采用机械支架介入取栓联合rt-PA溶栓，rt-PA溶栓方法同对照组。对于接受rt-PA溶栓后仍存在栓塞动脉段进行机械支架介入取栓治疗。将微导管跨过需开通的病变血管，进行数字剪影血管造影，显示动脉腔；通过Rebar微导管，将相应的Solitaire AB支架放置在病变血管内，加压后释放支架，确保其和血栓充分黏附，将支架和微导管撤回，进行数字减影血管造影检查，血管壁光滑、通畅后撤出导管鞘及导管。

1.3观察指标 (1)临床疗效评价[4]：于治疗4周时进行，美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)评分降低>90%，症状基本消失为基本痊愈；NIHSS评分降低>46%～90%，症状显著改善为显效；NIHSS评分为降低>18%～46%，症状有所减轻为有效；未达到以上标准为无效。总有效率=(基本痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)术后3 d进行改良脑梗死溶栓(mTICI)分级[5]：病变段无血流灌注，血管闭塞为0级；病变段仅有微量血流通过闭塞段，极少或无灌注为1级；前向血流部分灌注小于一半下游缺血区为2a级；前向血流部分灌注大于一半下游缺血区为2b级；前向血流完全灌注下游缺血区为3级。(3)炎性细胞因子：于治疗前、治疗2周结束时采集患者空腹外周静脉血，常规分离血清，用放射免疫学分析法测定肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和C反应蛋白(CRP)水平。(4)NIHSS评分[6]：于治疗前、治疗2周结束时进行，分数越低说明神经功能越好。日常生活能力(ADL)评分[7]：于治疗前、治疗3个月时进行，分数越高说明日常生活能力越高。(5)不良反应：观察并记录患者有无血管再闭塞[8](在血管内治疗过程中经相关溶栓或取栓后起初获得部分或完全再通的血管，复查造影显示在其原闭塞的部位发生再次闭塞)、消化道出血、非症状颅内出血、泌尿系统出血等不良反应发生。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2两组mTICI血流分级比较 研究组mTICI血流0～1级率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组mTICI血流分级比较[n(%)]

2.3两组治疗前后炎性细胞因子水平比较 治疗前，两组TNF-α、IL-6、CRP水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组TNF-α、IL-6、CRP水平均下降，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4两组治疗前后NIHSS和ADL评分比较 治疗前，两组NIHSS和ADL评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组NIHSS评分均下降，ADL评分均明显上升，研究组变化更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5两组不良反应发生情况比较 两组血管再闭塞、消化道出血、非症状性颅内出血及泌尿系统出血不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表3 两组治疗前后炎性细胞因子水平比较

表4 两组治疗前后NIHSS和ADL评分比较分)

表5 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

急性缺血性脑卒中具有发生率高、致残率高和致死率高的特点。早期再灌注治疗能够改善可逆性脑细胞受损，溶栓治疗是目前公认的治疗急性缺血性脑卒中的有效手段，能够促进闭塞脑动脉再通，快速恢复脑梗死病灶血流，改善神经功能。rt-PA为动静脉溶栓的常用药物，可选择性结合血栓表层纤维蛋白，产生复合物，通过和纤维溶酶原相互作用，起到溶解血栓作用，一定程度上改善缺血性脑卒中患者梗死病灶的血流灌注。但rt-PA溶栓的血管再通率低，且存在并发症多、安全时间窗小等不足，加上患者存在个体化差异，难以达到理想的效果。另外，rt-PA溶栓的效果容易受到溶栓时间、溶栓前血压、血糖等因素的影响。李姗姗等[9]研究表明，急性缺血性脑卒中患者超早期给予rt-PA动静脉溶栓治疗后责任血管再通率约为60%，提示仍有部分患者难以从此治疗方式中直接获益。本研究结果也显示，rt-PA溶栓后的总有效率相对较低及mTICI血流0～1级率相对较高，表明rt-PA溶栓对急性缺血性脑卒中患者的效果有待提高。

近年来机械支架介入取栓备受临床关注，能够直接起到血管再通作用，促进闭塞血管远端血液的供氧，且可更有效地处理局部溶栓，尽可能地提高局部药物浓度，减少溶栓药物的丢失，并可增加溶栓药物和栓子的接触面积。另外，机械支架介入取栓可支撑病变血管，避免血管壁塌陷，维持血流通畅。机械支架介入取栓能够延长治疗时间窗，缩短血管再通时间，提高血管再通率。本研究数据显示，研究组总有效率和mTICI 2a、2b及3级率较对照组高，可能与rt-PA溶栓操作简便，可快速进行，机械取栓又可提高再通率有关，但仍有少数患者无效，无法更好恢复血量，导致预后不良。

脑部大动脉闭塞后期供血区可产生严重的微循环障碍，导致氧自由基大量生成，引起炎性瀑布效应，从而导致血液循环障碍和血管病理变化反应。TNF-α具有广泛生物学活性，为机体免疫应答和炎症的重要调节因子，水平过高能够加重炎性反应，且可刺激自由基、兴奋性氨基酸等神经毒性物质的释放，引起病变周围进一步缺血、再灌注损伤，形成缺血、炎症和血栓形成的恶性循环。TNF-α水平能够预测急性缺血性脑卒中的严重程度和预后。IL-6为前炎症细胞因子，能够刺激最初的炎性免疫瀑布反应，诱导化学趋化因子的表达，产生局部炎性反应，并增强兴奋性氨基酸作用，参与神经损伤。CRP为目前研究最多的炎性细胞因子之一，其作为一种正性急性时相反应蛋白，有直接促炎作用。CRP能够激活动脉粥样斑块内补体系统，导致斑块不稳定，且可激活炎性细胞，引起炎性因子释放，其水平能够有效预测心脑血管疾病发病，直接参与心脑血管疾病的发生及发展。本研究结果显示，患者治疗前TNF-α、IL-6和CRP水平较高，治疗后患者以上指标均下降，且研究组降低得更明显，提示rt-PA溶栓联合机械支架介入取栓能够通过调节机体炎性细胞因子表达，抑制炎性反应等途径促进神经功能恢复，减轻神经功能损伤。

NIHSS评分为目前公认的、可客观评价脑卒中患者神经功能状态的量表，其评分越高表明病灶范围越大，病情程度越严重。ADL量表能够评估患者日常生活能力，观察患者恢复情况。本研究结果显示，两组治疗后NIHSS评分均下降，ADL评分相应上升，表明rt-PA溶栓联合机械支架介入取栓更能减少患者神经功能损伤，利于神经功能恢复，提高患者日常生活能力和生活质量，分析原因可能是闭塞血管有效疏通后可促进脑组织血运恢复，使神经元细胞和神经胶质细胞得到供氧，从而恢复神经功能。此外本研究发现，有少数患者出现血管再闭塞，可能与患者支架内再狭窄、对抗栓药物抵抗等因素有关，另有部分患者发生非症状颅内出血、泌尿系统出血等不良反应，组间无明显差异，经对症处理后均得到有效缓解。

综上所述，rt-PA溶栓联合机械支架介入取栓能够提高急性缺血性脑卒中患者血管再通率，降低炎性细胞因子水平，改善近期预后。但本研究仍存在样本量偏小、随访时间偏短等不足，需在以后的研究中进一步改进及完善。