NLR与CRP在预测新型冠状病毒肺炎中的临床价值分析

叶桂云，高琳华，池细俤，朱家瑞，黄远茂，张忠源

福建医科大学附属南平第一医院检验科，福建南平 353000

现有研究表明，新型冠状病毒感染呈簇状发作，通过血管紧张素转化酶Ⅱ(ACE2)受体侵入肺部，导致肺部 ACE2 蛋白数量和功能降低，引发急性肺损伤[1-3]。新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者病情变化迅速，极易导致呼吸困难和器官功能障碍，最后甚至死亡。因此，寻找能够在早期预测COVID-19 病情的可靠指标不仅可以改善患者预后，甚至可以降低病死率。目前，有文献报道中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)是COVID-19的独立危险因素，是影响COVID-19重症患者预后的因子，有助于患者分级管理[4]。本研究通过分析COVID-19患者的NLR、CRP以及相关实验室指标，为临床预测COVID-19病情变化和进一步提高疾病的诊疗效能提供可靠依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2020年1-2月在本院住院的COVID-19 患者20例作为COVID-19组，所有患者符合国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[5]中关于对COVID-19 患者进行确诊和治愈的相关规定。另选取同期在本院确诊的普通流感患者50例作为普通流感组，参加健康体检的人员50例作为健康体检组。20例COVID-19 患者包括1例轻型患者、15例普通型患者(合并症：高血压1例，2型糖尿病2例，高血压合并2型糖尿病1例，陈旧性肺结核1例)和4例重型患者(合并症：风湿性心脏病1例，冠状动脉粥样硬化1例，2型糖尿病1例)。50例普通流感患者中18例A型流感、17例B型流感、10例腺病毒流感、4例副流感、1例呼吸道合胞病毒流感；合并2型糖尿病5例，合并高血压2例。50例健康体检人员无任何不适。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有研究对象均告知实情并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1一般资料收集 记录所有入选者的性别、年龄，采集跟踪确诊病例资料。

1.2.2血清学指标检测 清晨采集空腹静脉血3 mL于生化促凝管、3 mL于1∶9枸橼酸钠抗凝管以及2 mL于EDTA-K2血常规管中。生化促凝管及枸橼酸钠抗凝管中的血标本4 000 r/min离心(离心半径14.5 cm)5 min，分离血清和血浆。检测生化促凝管标本应用贝克曼AU5821生化分析仪，采用酶速率法检测肌酸激酶(CK)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)(安徽大千生物工程有限公司)，采用免疫抑制法检测肌酸激酶同工酶(CK-MB)(试剂盒购自浙江博纳公司)，采用尿酶比色法测定尿素和苦味酸法检测肌酐(试剂盒购自中生北控公司)，采用溴甲酚绿法检测清蛋白(试剂盒购自北京利德曼公司)。检测抗凝血标本应用美国实验仪器公司ACL TOP700全自动凝血分析仪及配套试剂，采用凝固法和免疫比浊法分别检测纤维蛋白原(FIB)和D-二聚体。检测血常规应用希森美康XN-9000全自动血液分析仪及配套试剂，采用核酸荧光染色与流式细胞术法检测白细胞、中性粒细胞(NEU)、淋巴细胞(LYM)，所有项目均严格按照试剂盒说明书进行操作，并计算NLR。

1.3统计学处理 应用SPSS17.0软件进行统计学分析。计数资料采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验；计量资料非正态分布，采用中位数及四分位数[M(P25～P75)]表示，组间比较采用Mann-Whitney检验；采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析NLR和CRP诊断COVID-19的效能；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1各组一般临床资料比较 与普通流感组比较，COVID-19组的年龄、基础性疾病、NLR、CRP显著增高(P<0.05)，LYM则明显降低(P<0.05)；与健康体检组比较，COVID-19组的CK-MB、ALT、LDH、NLR、CRP、FIB、D-二聚体明显增高(P<0.05)，而LYM、清蛋白则明显降低(P<0.05)；与健康体检组比较，普通流感组CK-MB、LDH、FIB明显增高(P<0.05)，清蛋白、年龄等有明显降低(P<0.05)。见表1。

表1 各研究组一般临床资料比较[n(%)或M(P25～P75)]

组别nALT(IU/L)AST(IU/L)尿素(mmol/L)肌酐(μmol/L)LDH (IU/L)健康体检组5021.50(16.75～27.00)22.00(19.00～25.00)4.18(3.54～5.15)69.00(48.07～83.22)154.50(131.50～165.25)普通流感组5019.00(14.00～34.00)21.50(14.18～35.25)3.87(3.48～5.36)69.55(61.40～85.78)219.00(189.50～249.25)aCOVID-19组2026.50(21.25～43.25)a23.50(19.00～41.00)3.99(3.71～4.94)69.98(48.17～86.66)204.00(186.00～256.25)a

组别n白细胞(×109/L)NEU (×109/L)LYM(×109/L)NLR健康体检组506.14(5.05～7.24)3.36(2.90～4.46)2.10(1.71～2.42)1.66(1.32～2.06)普通流感组506.14(4.98～7.32)3.68(2.95～4.48)1.90(1.39～2.43)1.20(1.47～2.45)aCOVID-19组205.99(4.74～7.70)4.08(3.08～5.59)1.25(0.93～1.82)ab3.18(2.51～4.96)ab

组别n清蛋白(g/L)CRP(mg/L)FIB(g/L)D-二聚体(μg/L)健康体检组5045.22(43.53～46.56)2.25(1.64～2.83)3.47(3.17～3.81)69.50(43.75～103.25)普通流感组5039.40(29.61～44.08)a1.58(0.37～5.15)4.41(3.87～5.10)a82.00(57.70～155.25)COVID-19组2040.23(37.98～43.06)a14.63(2.82～24.94)ab4.52(3.92～5.23)a128.00(90.00～221.00)a

2.2COVID-19患者治愈后与治疗前各指标的比较 COVID-19患者治愈后，CK、CK-MB、NLR、CRP、LDH均出现明显降低(P<0.05)。见表2。

2.3CRP和NLR在COVID-19患者中的诊断效能分析 以确诊的COVID-19作为参照，对上述分析较好的指标CRP和NLR做ROC曲线，分析显示：NLR和CRP的曲线下面积(AUC)分别为0.814和0.775，具有较好的诊断效能，CRP和NLR的cut-off值分别为8.94 mg/L和2.47。见表3。

2.4COVID-19患者普通型和重症型治疗过程中NLR和CRP的变化图 以普通型COVID-19患者李某和重症型COVID-19患者陈某为例，以住院天数为横坐标，分别以NLR、CRP为纵坐标，绘制从治疗开始至治愈各时间段的NLR、CRP水平变化曲线图，直观反映治疗过程中的病情变化，见图1、图2。

表2 COVID-19患者治愈后与治疗前各指标比较[M(P25～P75)]

组别肌酐(μmol/L)白细胞(×109/L)NEU (×109/L)LYM(×109/L)NLR治疗前69.98(48.17～86.66)5.99(4.74～7.70)4.08(3.08～5.59)1.25(0.92～1.82)3.18(2.51～4.96)治愈后64.50(48.49～81.62)5.9(4.73～7.17)3.81(2.85～4.67)1.39(1.01～1.97)2.41(1.85～3.91)Z-0.299-0.161-0.784-1.923-1.979P0.7650.8720.4330.0540.048

组别CRP(mg/L)清蛋白(g/L)FIB(g/L)D-二聚体(μg/L)LDH (IU/L)治疗前14.63(2.82～24.94)40.23(37.98～43.06)4.52(3.92～5.23)128.00(90.00～221.00)204.00(186.00～256.25)治愈后2.91(1.21～7.04)40.00(37.19～41.34)4.39(3.29～4.85)116.50(69.00～256.50)167.00(151.25～199.25)Z-2.259-0.672-1.616-1.307-3.343P0.0240.5020.0920.1910.001

表3 CRP和NLR在COVID-19患者中的诊断效能

图1 COVID-19患者治疗过程NLR变化图

图2 COVID-19患者治疗过程CRP变化图

3 讨 论

COVID-19是目前全球面临的新发传染病，其来源、病理机制、治疗策略等尚未完全明了，该病的诊断及治疗仍处在探索的过程中，实验室检查对疾病预测与治疗效果评价非常重要，多个诊疗方案[3,5]均明确要求对患者进行病毒核酸确诊和相关实验室检查。但实验室检查敏感性低，对于 COVID-19 评价存在严重不足，即使结合影像学的辅助判断，也还是缺乏特异性。近来有文献显示，中性粒细胞计数增加的幅度可能提示了COVID-19患者炎性反应的强度，而淋巴细胞计数下降的幅度表明病毒感染对免疫系统损害程度的扩大，因此，NLR可能是反映COVID-19患者炎症和免疫反应不平衡状态的一个有用指标[4]，被认为是COVID-19严重性的一个强有力预测和预后因素[6]。本文的NLR在COVID-19患者与普通流感患者以及健康体检人群的比较中均出现显著性增高，COVID-19患者治愈后的NLR比治疗前明显降低，验证了NLR在COVID-19的诊断和治疗监测效果好。本文NLR通过ROC曲线分析显示，AUC与灵敏度、特异度均较高，COVID-19确诊的普通型与重型患者治疗过程中NLR的变化图很直观、清晰地展现出病情的严重性和动态变化，与文中LYM计数在治疗监测敏感性的不足相比，进一步表明NLR是在COVID-19诊断和治疗监测上需要关注的重要指标，比LYM计数更具优势和应用价值。

CRP是临床上辅助诊断感染或非感染性炎症疾病的常用指标，在各种急性炎症、组织损伤等疾病发作后数小时迅速升高，其升高幅度与炎性程度呈正相关[7-8]。冠状病毒侵入支气管和肺泡的早期阶段就已快速大量复制，诱发机体产生过度免疫应答，从而形成一种失控的炎性反应，造成肺炎及急性肺损伤[9-11]，导致CRP在短时期内迅速增高，因此，CRP可能是COVID-19患者病情严重程度的预测指标[12]。本研究中，CRP在COVID-19与普通流感以及健康体检人群比较中均出现显著性增高，COVID-19患者治疗前与治愈后差异明显，ROC曲线分析得出，其AUC与特异度均有较好的临床意义。确诊的COVID-19普通型与重型患者治疗过程中CRP的变化图上显示，CRP与NLR一样，能反映出病情严重性和动态变化，表明CRP在COVID-19诊断效能和治疗监测上具有重要的临床价值。

本研究中，COVID-19患者肝功能、肾功能及心肌酶等指标均在正常低水平，分组比较的情况下偶有差异可能和疾病的应激有关，与有关报道一致[4,13-14]；清蛋白、FIB和D-二聚体是常见的炎性指标，无COVID-19诊断效能和治疗监测意义。LDH在人体组织中活性普遍较高，无组织或器官特异性，但其在COVID-19治疗前后的显著性差异表明LDH水平变化可反映病变是加重或减轻，可将其作为疗效监测的指标。已有学者研究认为，NLR是早期鉴别COVID-19重症患者的危险因素，对于年龄≥50岁且NLR≥3.13的患者，应警惕其发展为重型或危重型[4,6]。本文通过分析入选患者的临床资料和实验数据发现，NLR 2.47、CRP 8.94 mg/L是预测COVID-19的最佳切点，可作为COVID-19预测或治疗效果的参考。

本文是基于本地区确诊COVID-19 患者的病史和数据分析得出的经验性结果，由于总例数少、重症和危重症患者少，以及COVID-19疾病的复杂性，可能存在错误或不足之处，需要进行更多更深入的研究，同时也需要流行病学、临床医学、病理学、药理学等多学科的共同配合。