艾司西酞普兰联合小剂量米氮平治疗老年脑卒中后抑郁的效果及其对血清25-羟维生素D3水平的影响

冯 鸽，董东梅，高西平，王丽萍

(开封市人民医院神经内科，河南 开封 475000)

老年脑卒中后抑郁系脑卒中后脑区缺血性损伤，患者表现为困倦、乏力、头痛、头晕、睡眠障碍、躯体疼痛、食欲不振等抑郁症状，严重影响患者生活质量[1]。25-羟维生素D3(25-hydroxyvitamin D3，25HVD3)与5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)为重要的抗抑郁因子，其中25HVD3可通过与维生素D受体(Vitamin D receptor，VDR)结合，促进神经元发育，诱导5-HT、去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)、多巴胺等兴奋性神经递质的释放合成[2]；5-HT可通过作用于大脑神经元突触后膜上5-HT1A受体及5-HT2受体来调节睡眠、认知及情绪[3]。艾司西酞普兰为常用的临床抗抑郁药物，可通过增进中枢神经系统5-HT的作用，抑制5-HT的再摄取，增加突触间隙中5-HT含量，应有一定的抗抑郁效果[4]。但因其对25HVD3调节较弱，患者治疗后仍存在较为严重的抑郁情绪，可表现为意志减退、思维迟缓、认知功能损害等症状，影响患者生活质量。小剂量米氮平可通过拮抗大脑中枢神经元中5-HT2及5-HT3受体，进一步提高5-HT对睡眠、认知及情绪的正向调节作用[5]。此外，研究报道米氮平与25HVD3存在一定的正相关[6]，但因大剂量米氮平具有较严重的嗜睡、镇静、口干、体重增加、眩晕、疲乏等不良反应，提示艾司西酞普兰联合小剂量米氮平治疗老年脑卒中后抑郁或许可在确保安全性的同时提高其临床疗效。基于此，本研究旨在探讨艾司西酞普兰联合小剂量米氮平治疗老年脑卒中后抑郁的临床效果。现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2018年8月至2019年10月于本院就诊的老年脑卒中后抑郁患者131例，按照随机数字表法分为对照组(65例)和研究组(66例)。对照组男36例，女29例；年龄66～79岁，平均(71.34±3.49)岁；病程3～56 h，平均(30.39±7.42)h；发病原因：脑梗死48例，脑出血17例。研究组男32例，女34例；年龄65～78岁，平均(71.57±3.83)岁；病程4～54 h，平均(29.75±7.81)h；发病原因：脑梗死43例，脑出血23例。本研究已获得伦理委员会批准，患者家属已签署知情同意书。两组患者一般资料比较无明显差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选取标准

①纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》脑卒中诊断标准[7]；且经颅脑CT确诊；符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版(精神障碍分类)》中抑郁的诊断标准[8]；年龄为 65～80 岁。②排除标准：脑卒中前已患抑郁症；近期有抗抑郁药物服用史；脱落病例。

1.3 方法

两组患者均给予血常规、肝功检查、心电图监测、抗血小板治疗、降压、调脂、抗自由基、控制血糖、予以神经营养剂等常规治疗。

对照组给予艾司西酞普兰治疗：口服艾司西酞普兰(西安杨森制药有限公司，批准文号：H20150163，规格：10 mg×7片/盒)，起始剂量为5 mg/d，持续3 d，此后调整为10 mg/d，依患者个体反应可逐渐加量，最高剂量不超过20 mg/d，总共持续4周。

研究组在对照组的基础上增加小剂量米氮平治疗：米氮平(杭州默沙东制药有限公司，批准文号：J20150132，规格：30 mg×10 片/盒)，起始剂量为15 mg/d，持续3 d，此后调整为30 mg/d，依患者个体反应可逐渐加量，最高剂量不超过45 mg/d，总共持续4周。

1.4 观察指标

观察4周后两组患者临床疗效、药物安全性、抑郁改善效果、抗抑郁因子水平。

(1)临床疗效[9]：计算患者治疗后HAMD下降幅度。①显效：下降幅度超过75%。②有效：下降幅度为25%～75%。③无效：下降幅度低于25%。临床有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)药物安全性：统计两组患者头痛、口干、头晕、恶心、嗜睡等不良反应发生情况。(3)抑郁改善效果：①分别于治疗前后经抑郁自评量表评分(SDS)从情感症状、心理障碍、躯体障碍、精神运动障碍等方面评估，总分为100分，评分与抑郁程度正相关。②分别于治疗前后经抑郁量表评分(HAMD)从躯体化、焦虑、睡眠障碍、认知障碍等方面评估，总分为52分，评分与抑郁程度正相关。③分别于治疗前后经生活质量评分(ADL)从吃饭、穿衣、洗澡、活动等方面评价，总分为100分，评分与生活质量正相关。(4)抗抑郁因子水平：分别于治疗前、治疗后采集患者空腹静脉血离心后，经酶联免疫吸附法(厂商：北京博晖创新)检测患者血清25-羟维生素D3(25-hydroxyvitamin D3，25HVD3)水平；经酶联免疫吸附法(厂商：上海烜雅生物)检测患者血清5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平；二者水平与抑郁程度负相关。25HVD3参考值为11.25～14.95 ng/ml；5-HT参考值为9.00～11.55 ng/ul。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组临床疗效显著高于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组患者临床疗效比较(n，%)

2.2 两组抑郁改善效果比较

治疗前两组患者SDS、HAMD、ADL评分均无显著差异(P>0.05)。治疗后两组患者SDS、HAMD评分均降低(P<0.05)，且研究组低于对照组(P<0.05)；治疗后两组患者ADL评分均升高(P<0.05)，且研究组高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组抑郁改善效果比较(分，

2.3 两组抗抑郁因子水平比较

治疗前两组患者25HVD3、5-HT水平比较均无显著差异(P>0.05)。治疗后两组患者25HVD3、5-HT均升高(P<0.05)，且研究组高于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组患者抗抑郁因子水平比较

2.4 两组不良反应比较

对照组中，头痛1例，口干4例，头晕2例，恶心1例，嗜睡3例，不良反应发生率16.92%(11/65)；研究组中，口干、头晕、恶心、嗜睡各1例，不良反应发生率6.06%(4/66)。研究组不良反应发生率显著低于对照组(χ2=4.210，P=0.040)。

3 讨论

老年脑卒中后梗死病灶可累及额颞叶、基底节、脑干腹侧等脑区，导致机体释放大量5-HT、NE、谷氨酸等兴奋性神经递质，机体出现神经递质再摄取功能障碍，进而诱发患者抑郁症状[10]。临床常用抗抑郁药物为艾司西酞普兰，其为具有生物活性的西酞普兰同分异构体，可通过阻断5-HT再摄取功能、增加5-HT活性，可有效提高患者大脑神经元突触间隙中5-HT含量，具有一定抗抑郁效果。但因其仅能阻断5-HT再摄取，无法促进神经元分泌5-HT，患者仍可表现为一定的抑郁情绪，导致患者出现思维迟缓、意志减退、认知功能障碍等抑郁症状，影响患者穿衣、饮食、躯体活动等生活质量。米氮平为强效的5-HT2及5-HT3 受体拮抗剂，可进一步提高大脑神经元突触间隙中5-HT含量，强化5-HT对睡眠、认知及情绪的正向调节作用。同时，神经失调性睡眠障碍患儿中小剂量米氮平与25HVD3具有较好的相关性，表明小剂量米氮平或许可通过参与调控25HVD3的水平来改善老年脑卒中后抑郁临床疗效，但目前相关研究鲜有报道。

研究表明，下丘脑、海马、大脑皮质、黑质、脑桥网状核、杏仁核等脑区具有丰富的VDR表达量，且主要分布于胶质细胞与中枢神经元的细胞核中[11]。25HVD3与中脑黑质处多巴胺能大脑神经元中VDR结合后，可调控神经营养因子的表达、诱导多巴胺能大脑神经元的生长、发育及分化，促进多巴胺、5-HT、谷氨酸、NE等兴奋性神经递质的释放，加强其对情绪、认知、睡眠觉醒周期的调控作用[12]，有效缓解患者抑郁症状。米氮平与艾司西酞普兰联合使用后，①可通过阻断5-HT2及5-HT3 受体，进一步提高5-HT含量，增强其对正向调节睡眠、认知及情绪的作用。②可通过阻断肾上腺 α2受体及中枢NE能神经系统[13]，促进 NE 释放，进一步强化抗抑郁作用。③可通过特异性阻断突触后膜上5-HT2 受体，减少5-HT2受体兴奋后导致的食欲不振、恶心呕吐等胃肠道症状[14]，促进患者对营养物质的吸收作用，从而促进25HVD3生物转化，全面提高抗抑郁作用，缓解患者困倦、乏力、头痛、头晕、睡眠障碍、躯体疼痛、食欲不振等抑郁症状，调动患者活动积极性，提高患者生活质量。本研究中，研究组临床有效率显著高于对照组(P<0.05)，不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)。表明艾司西酞普兰联合小剂量米氮平治疗老年脑卒中后抑郁可通过提高25HVD3、5-HT抗抑郁因子水平来缓解抑郁，提高临床疗效且安全性较高。官少兵等[15]研究中，经艾司西酞普兰联合小剂量米氮平治疗老年脑卒中后抑郁的临床有效率显著高与对照组，恶心、呕吐、口干、失眠、便秘等不良反应显著低于对照组，与本文研究基本一致。

SDS、HAMD量表均为评价抑郁程度的指标，其评分与患者抑郁程度正相关；生活质量评分(ADL)为评价生活质量的指标，其评分与生活质量正相关；25-羟维生素D3(25HVD3)、5-羟色胺(5-HT)为抗抑郁因子，其水平与抑郁程度负相关。本研究中，治疗后研究组抑郁自评量表评分(SDS)、抑郁量表评分(HAMD)均显著低于对照组(P<0.05)，生活质量评分(ADL)显著高于对照组(P<0.05)；25-羟维生素D3(25HVD3)、5-羟色胺(5-HT)均显著高于对照组(P<0.05)。表明艾司西酞普兰联合小剂量米氮平治疗老年脑卒中后抑郁可通过提高25HVD3、5-HT抗抑郁因子水平来缓解抑郁。艾司西酞普兰为具有生物活性的西酞普兰同分异构体，可通过作用于 5-HT转运蛋白的异构位点及基本位点，阻断5-HT再摄取，提高大脑神经元突触间隙中5-HT含量，促进机体对情绪、认知、睡眠觉醒周期的正相调控，改善患者睡眠质量，具有一定的抗抑郁作用。①米氮平可通过阻断5-HT2及5-HT3 受体，进一步增加神经元突触间隙中5-HT含量，促进5-HT对睡眠、认知及情绪的调节作用。②米氮平可抑制肾上腺 α2受体及中枢NE能神经系统，促进 NE 释放，强化抗抑郁作用。③米氮平通过特异性阻断5-HT2 受体可缓解因5-HT2受体兴奋导致的恶心呕吐等胃肠不适，促进患者对营养物质的摄入作用，为25HVD3的生物合成提供原料，从而激活机体神经营养因子的表达，促进多巴胺能大脑神经元的生长、发育及分化，促进多巴胺、5-HT、谷氨酸、NE等多种兴奋性神经递质的释放，全面缓解患者抑郁症状，调动患者活动积极性，改善其睡眠障碍、认知低下及情绪低落，提高患者生活质量。

综上所述，艾司西酞普兰联合小剂量米氮平治疗老年脑卒中后抑郁患者效果确切，可通过阻断5-HT再摄取和促进多种兴奋性神经递质释放等机制，提高25HVD3、5-HT抗抑郁因子水平，改善脑卒中抑郁状态，值得临床推广。