CAR-T 细胞免疫疗法治疗B淋巴细胞血液肿瘤的不良反应和护理策略

李秋月 赖娜婷 李凌霄

嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR）T 细胞疗法为患有复发或难治性急性淋巴细胞白血病的患者提供了治疗的选择，其主要的并发症包括细胞因子释放综合征、神经系统症状，肿瘤溶解综合征和移植物抗宿主病，这些不良反应表现多样，具有独特的症状以及，因此也需要特殊的处理方式［1］。对于采用CAR-T 细胞疗法的患者，有效的护理以减少并发症非常重要［2］。本研究拟制定针对CAR-T 细胞免疫疗法治疗不良反应的护理策略。

1 临床资料

1.1 一般资料 2017 年10 月-2018 年11 月我院采用CART 细胞免疫疗法治疗B 淋巴细胞血液恶性肿瘤共25 例，均符合B 淋巴细胞的诊断标准［3］，其中男性14 例，女性11例，年龄范围8-55 岁，平均（31.6±13.1）岁，急性B 淋巴细胞白血病23 例，15 例患者为复发的难治性B 淋巴细胞白血病，4 例为缓解期患者。，4 例多次化疗后效果不明显，2例异体移植后复发。

1.2 CAR-T 细胞免疫疗法具体治疗实施方法 CAR-T 细胞回输前14d 对患者抽取外周血分离和纯化，进行基因修饰，采 用 第2 代CAR-T 技 术，具 体 为CD3ζ 基 础 上 纳 入CD19 和CD22，有单靶或双靶作为刺激信号，进行基因修饰的病毒均为慢性病毒。患者在CAR-T 细胞回输前4 d 进行FC 方案预处理，具体为采用氟达拉滨30 mg/（m2·d）和环链酰胺300 mg/（m2·d），共使用3 d 后，休息1 d 后。回输当天给予对乙酰氨基酚和氯雷他定片口服，以预防过敏反应。

1.3 主要不良反应和护理策略 （1）细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome，CRS）：按 照NCI.CTCAE（V4.0）常见不良反应事件评价标准［3］对CRS 的严重程度进行分级（如表1），患者在回输CAR-T 细胞后每4h 进行体温监测，当口温低于38℃，给予物理降温处理。如果患者出严重的毛细血管渗漏综合征和低血压，需要氧气支持。CRS 导致严重的凝血功能障碍，输注冷沉淀和新鲜冷冻血浆。患者还可能发生巨噬细胞活化综合征或噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，一线的干预方式主要是支持性护理。若患者出现：①心超提示左心室射血分数小于40%；②肌酐较CAR-T 输注前升高2.5 倍；③去甲肾上腺素维持剂量大于2 μg/min 超过48 小时，即使中间有中断用药；④去甲肾上腺素不能维持收缩压在90 mmHg 以上；⑤需吸氧浓度大于50%持续超过2 小时；⑥缺氧需机械通气；⑦APTT 超过正常上限两倍，临床有明显出血；⑧肌酸激酶超过正常上限五倍，持续2 天以上。则采用托珠单抗（Tocilizumab）进行干预。若采用支持干预和托珠单抗治疗后仍未完结，则可以采用甲泼尼龙直接阻断T 细胞活化。

表1 CRS 严重程度分级

（2）神经系统症状：护士密切观察患者可能出现的神经相关症状，包括意识模糊，幻觉和谵妄，既往癫痫史，出现相关症状时应立即汇报主管医生。有癫痫发作风险的患者应在CRS 开始时接受预防性左乙拉西坦。

（3）B 细胞发育不良：预防感染风险，只要B 细胞再生障碍持续存在，患者每月接受免疫球蛋白输注，以维持IgG水平高于500 mg/dl，同时加强对患者的体质护理，预防患者皮肤破损，保持病房温度稳定和清洁。

（4）肿瘤溶解综合征：对于性CAR-T 细胞治疗的患者密切观察患者的生命体征变化和意识改变，必要时持续24 h 心电监护，每天检测尿酸和电解质，根据其监测指标接受别嘌呤醇等抗尿酸和平衡电解质处理。严格记录患者的24 h 出入量，同时检测患者的肝肾功能。

（5）移植物抗宿主病：如出现皮疹，则对患者保持皮肤的干洁，若有瘙痒症状，则采用涂抹炉甘石洗剂外涂、氯雷他定片口服进行止痒处理。

（6）感染的预防和护理：保持整个病房环境的干净整洁，加强对患者的卫生宣教，加强手卫生，避免身体皮肤破裂，同时使患者保持大便通畅和保持肛门清洁干燥，防止肛门破裂导致细菌感染。

1.4 统计学分析 正态分布的数据表示为（x ± s），非正态分布数据表示为中位数和四分位数范围。使用SPSS 22.0进行分析。

2 结 果

25 例患者经CAR-T 细胞治疗后有效，共10 例在CART 输注后当天-10 d 出现不同程度的机体发热，发热温度最高达39.8℃，发热时间持续5-17 d，给予物理降温、温水擦浴、注意保暖、加强补液和药物降温等处理后其中9 例均在2 周内温度恢复至正常。其中1 例患者出现了使用托珠单抗的指征，经托珠单抗治疗后生命体征平稳。其中2 例患者在回输后2 d 出现神经系统症状，出现头痛和意识模糊，经休息和对症处理后患者情况稳定。3 例患者分别在回输后4 d 和7 d 出现散在的皮疹，给予涂抹炉甘石洗剂进行涂抹止痒，防治抓破皮肤，2 例患者在1 周后皮疹均消退。所有患者并未出现肿瘤溶解综合征的患者，但出现了3 例在回输CAR-T 细胞3d 后出现白细胞减少，低至3 ×109/L，且3 例患者出现了口腔黏膜炎，给予生理盐水和复方氯己定含漱液交替漱口预防感染处理后患者症状缓解。

3 讨 论

掌握CAR-T 治疗确切可能发生的不良反应，并根据循证医学制定相关的护理干预策略具有重要的指导意义。针对CAR- T 细胞目前主要报道的不良反应，主要包括CRS、神经系统症状、B 细胞发育不良、肿瘤溶解综合征、移植物抗宿主病。本研究针对治疗过程中可能会发生的感染和预防性处理方案，并通过制定相关的护理策略，为CAR-T 治疗的临床护理带来借鉴意义。

CRS 是大量炎性细胞因子产生的结果［4］。作为护士，需要密切留意进行CAR-T 细胞治疗后患者发生CRS 的体征和症状。CRS 在CAR-T 细胞治疗过程中的早期发生，并且通常在治疗的第一周内出现，其具体持续的时间在1 周左右。研究［5］表明，严重的CRS 发生得更早，中位数分别为1 天和4 天。因此，护理人员需要在患者回输CAR-T 细胞治疗后就需要密切观察患者的临床症状，及时汇报医生，以免发生严重CRS。

神经毒性也是CAR-T 细胞疗法的独立并发症，其症状具有多样性包括谵妄、语言障碍、运动障碍、缄默症和癫痫发作。因此，对于CAR-T 细胞治疗后管床护士主要留意患者的意识和神智。密切观察患者皮肤是否有创口，干净整洁，加强对患者的卫生宣教，加强手卫生，避免身体皮肤破裂以及胃肠道的破损，均需要密切进行护理干预。在本研究所纳入的12 例患者中均未发现B 细胞发育不良和肿瘤溶解综合征，但仍需要加强对患者的生命体征监测。

综上，应密切关注CAR-T细胞治疗期间生命体征和相关的症状，为CAR-T治疗提供早期观察和有效的护理干预。