促性腺激素释放激素激动剂用于子宫内膜异位症相关不孕症术后的效果

陈慧然， 杨际新， 黄 晗

（辽宁省鞍山市中心医院妇产科，鞍山 114000）

卵巢子宫内膜异位症（ovarian endometriosis，OEM）相关不孕症在临床较为常见，基本上属良性疾病，只有少数病例会发生病变，但育龄期妇女多存在生育要求，只能采用保守性腹腔镜手术进行治疗[1]。然而在手术及其他各种因素影响下，OEM 患者极易发生术后复发，致使患者仍无法孕育，从而危害患者身心健康和家庭幸福和谐。因此，找寻减少患者术后复发率、增加受孕率、确保手术效果的治疗方法对患者具有重要意义。临床研究显示[2]，在腹腔镜手术治疗后，联用药物可大幅度降低复发率，增加受孕概率，巩固手术效果。促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）是临床上常用来巩固OEM 手术治疗效果的药物，可刺激机体加速释放激素和增加释放促性腺激素分泌，以达到治疗的目的[3]。因此，本文选取近两年育龄期OEM 相关不孕症患者，在腹腔镜术后采用GnRH-a进行治疗，现将治疗效果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年12月至2017年12月在辽宁省鞍山市中心医院进行治疗的89例OEM相关不孕症患者的临床资料。纳入标准：（1）符合中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组公布的《子宫内膜异位症的诊治指南》[4]中对子宫内膜异位症相关不孕症的诊断标准，经三合诊检查确诊；（2）临床资料完整者；（3）可正常排卵者；（4）手术无明显失误者。排除标准：（1）GnRH-a 过敏或术前半年内接受过GnRH-a治疗者；（2）与OEM 无关不孕症者；（3）合并子宫肌瘤、生殖器官畸形等器质性病变者；（4）药物依从性差者；（5）严重精神性疾病者；（6）严重心、肺、肾等功能障碍或恶性肿瘤者。纳入者按其治疗方法分为两组，对照组（40例）患者腹腔镜手术后不进行药物治疗，年龄20～35 岁，平均年龄（29.22±3.56）岁，体质量指数（body mass index，BMI）（21.39±1.43）kg·m-2；美国生育学会修正子宫内膜异位症分期法（revision American Fertility Society，r-AFS）分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期6例，Ⅲ期18例，Ⅳ期11例；不孕时间1~7年，平均不孕时间（3.31±0.76）年。观察组（49例）患者腹腔镜术后采用GnRH-a 治疗，年龄22～35 岁，平均年龄（29.73±3.47）岁，BMI（21.21±1.51）kg·m-2；r-AFS 分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期9例，Ⅲ期21例，Ⅳ期12例；不孕时间1~7年，平均不孕时间（3.20±0.82）年。两组患者年龄、BMI、平均不孕时间和r-AFS 分期比较差异无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者腹腔镜手术方法均参照OEM 不孕症手术治疗规范进行，均由同一医生主刀完成。对照组患者术后不予以药物治疗，观察组术后取法国IPSENPHARMA 公司生产的GnRH-a（批准文号：H20140298，规格：3.75 mg）3.75 mg 溶于配套溶剂，然后于术后皮下注射GnRH-a 3.75 mg，1 次/月，连续注射3 次。

1.3 疗效标准[4]

治疗3 个月后对受试者的临床疗效进行评价，分为显效（症状消失，盆腔包块明显缩小或消失，妇科检查无明显阳性体征）、有效（症状明显改善，盆腔包块缩小，轻微性交痛，妇科检查阳性体征不明显）、无效（症状无明显改善，盆腔包块无变化或增大，妇科检查阳性体征明显）。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4 观察指标

1.4.1 不孕症相关指标及FSH、LH、E2 水平检测 治疗前及治疗3 个月后分别采集受试者清晨空腹静脉血5 mL，3000 r·min-1离心后，收集上清液置于-80 ℃冷藏待检，采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）检测血清糖类抗原125（glycoantigens125，CA125）、糖类抗原199（glycoantigens 199，CA19-9）、胎盘蛋白14（placental protein 14，PP14）、卵巢癌生物标记物4（biomarker 4 for ovarian cancer，HE4）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）。

1.4.2 术后药物不良反应 每次注射GnRH-a后，比较两组患者骨质疏松、血管舒缩症状（潮热、盗汗、失眠、抑郁）等不良反应发生情况。

1.4.3 术后随访 两组受试者均随访24 个月，了解其妊娠和复发情况。

1.5 统计学方法

数据采用SPSS 22.0 统计软件进行分析，计数资料用例（%）表示，行χ2检验；计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较行t 检验，治疗前后均数比较采用配对t 检验。P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组总有效率为93.88%，高于对照组有效率的72.50%（P=0.006），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 两组患者不孕症相关指标水平比较

两组患者治疗前CA125、CA19-9、PP14、HE4水平差异均无统计学意义（P均＞0.05），治疗后CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平均低于治疗前（P均＜0.05）；治疗后组间比较，观察组患者CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平均低于对照组（P均＜0.05），见表2。

2.3 两组患者FSH、LH、E2 水平比较

两组患者治疗前FSH、LH、E2 水平差异均无统计学意义（P均＞0.05），治疗后FSH、LH、E2 水平均低于治疗前（P均＜0.05）；治疗后组间比较，观察组患者FSH、LH、E2 水平均低于对照组（P均＜0.05），见表3。

2.4 两组患者术后药物不良反应比较

观察组（20.41%）和对照组（15.00%）总不良反应率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

2.5 两组患者随访结果比较

观察组患者妊娠率（67.35%）高于对照组（45.00%），复发率（8.16%）低于对照组（25.00%）（P均＜0.05）；流产率和妊娠方式两组间差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表5。

3 讨论

OEM 主要为活性内膜细胞种植非内膜区域而导致的疾病，多发生于育龄期妇女，青春期以前基本不发病，绝经后病灶逐渐消失，可经超声检查发现卵巢上附着巧克力囊肿[5]。其引起的子宫、输卵管、卵巢及其周围组织粘连，使卵子排出难度增加，OEM 患者子宫容受性偏弱，胚胎着床难度大等是OEM 相关不孕症发生的主要原因[6]。目前，OEM 以腹腔镜治疗为主，但由于组织严重粘连及病灶隐匿性，腹腔镜手术时不一定能完全看清楚病灶，而残留的病灶可在激素等刺激下继续蔓延、扩散，又开始复发，阻碍胚胎正常着床发育。因此，需在术后给予适当的措施，降低术后OEM 的复发率。有文献[7-8]显示，腹腔镜术后予以卵巢和垂体功能抑制性药物可引起子宫内膜萎缩，造成闭经，从而使残存病灶失养坏死，降低术后OEM 复发率。

表2 两组患者不孕症相关指标水平比较（±s）

表2 两组患者不孕症相关指标水平比较（±s）

与对照组同期比较*P＜0.05。

组别 n观察组 49对照组 40 CA125/（U·mL-1） CA19-9/（U·mL-1） PP14/（μg·L-1） HE4/（pmol·L-1）治疗前 41.14±4.41 39.29±6.09 6.51±1.22 59.39±5.56治疗后 20.60±3.26* 19.30±2.06* 2.03±0.54* 40.92±4.6*t 值 26.217 21.766 23.505 17.917 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001治疗前 42.20±4.48 39.99±5.79 6.69±1.09 59.14±5.19治疗后 28.39±3.57 29.30±4.12 3.63±0.98 47.47±4.96 t 值 15.247 9.514 13.203 10.281 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表3 两组患者FSH、LH、E2 水平比较（±s）

表3 两组患者FSH、LH、E2 水平比较（±s）

与对照组同期比较*P＜0.05。

组别 n观察组 49对照组 40 FSH/（mU·mL-1） LH/（mU·mL-1） E2/（ng·L-1）治疗前 6.66±1.03 4.96±0.31 70.50±4.22治疗后 5.40±1.07* 4.30±0.23* 63.97±3.26*t 值 5.939 10.814 8.572 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001治疗前 6.69±1.02 4.95±0.40 70.45±4.05治疗后 6.00±0.59 4.47±0.27 66.67±3.53 t 值 3.703 6.962 4.450 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表4 两组患者术后药物不良反应比较

表5 两组患者随访结果比较［例（%）］

GnRH-a 是人工合成的十肽类化合物，与我们人体内天然GnRH 结构类似，但与促性腺激素释放激素的亲和力是天然GnRH 的80～100 倍[9]。GnRH-a 具有双相调节功能，可促进TSH、LH 释放，但长期使用可耗尽垂体GnRH-a 受体，使其产生相反的作用，抑制卵巢激素分泌，出现闭经现象，使残留病灶坏死，从而影响治疗OEM 的效果。孙丹等[10]研究显示，GnRH-a 联合腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症合并不孕症患者临床疗效较好，可较好地维持患者体内激素水平稳定，降低复发率。本研究观察组采用GnRH-a 进行治疗发现，观察组总有效为93.88%，高于对照组的72.50%，提示在腹腔镜术后予以GnRH-a 治疗，对OEM 相关不孕症患者疗效较好。

CA125 是OEM 中具有标记意义的一种高分子糖蛋白，具有抗原性，在正常卵巢组织中CA125不存在，但当患者发生OEM 时可促进卵巢CA125 蛋白表达，使其进入血液造成血清CA125水平上浮。杨波等[11]研究显示，血清CA125、CA19-9 等可反映OEM 情况及严重程度，对OEM 相关不孕症具有一定的诊断价值。本研究结果中，两组患者治疗后CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平显著低于治疗前，治疗后观察组患者CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平低于对照组。提示腹腔镜术后应用GnRH-a 治疗效果较好，并且能降低复发相关因子水平。胡燕等[12]研究发现，腹腔镜手术后实施GnRH-a 治疗可有效降低CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平，提高妊娠率和减轻复发率，与本研究结果一致。FSH、LH、E2 是临床上常用来评价卵巢功能的指标，其中E2 不仅是内膜生长的必要条件，而且在OEM 的发生、发展中作用重大，是引起术后复发的主要因素之一[13-14]。本研究中两组患者治疗后FSH、LH、E2 水平低于治疗前，治疗后观察组患者FSH、LH、E2 水平低于对照组，且观察组患者复发率低于对照组。提示术后使用GnRH-a 治疗在降低FSH、LH、E2 方面效果更好，并能降低复发率。雌激素水平的降低可能会产生药物副反应，本研究分析GnRH-a 药物不良反应发现，两组患者骨质疏松和血管运动综合征的发生率差异无统计学意义，说明GnRH-a安全性较高。此外，本研究经为期2年的随访发现，观察组妊娠率为67.35%，高于对照组的45.00%。提示在腹腔镜术后应用GnRH-a 可提高育龄期相关不孕症患者的术后妊娠率，与王蕾等[15]研究结果一致。

综上所述，腹腔镜术后应用GnRH-a 对育龄期OME 相关不孕症患者的临床效果较好，可降低不孕症相关因子水平，保护卵巢功能，提高术后妊娠率，降低复发率，且安全性较高。