四味青白颗粒对活动性中轴型脊柱关节炎的临床疗效

张 阳， 孙助民，周月， 何惠盼， 姜 楠

（江苏省南京中医药大学沭阳附属医院（沭阳县中医院）风湿病科，宿迁 223600）

中轴型脊柱关节炎（axial spondyloarthritis，ax-SpA）是一种主要侵犯中轴关节，也可累及外周关节的慢性炎症性疾病，可伴发如附着点炎、急性前葡萄膜炎等关节外表现，ax-SpA 具有高度致残性，可造成患者关节活动受限、脊柱畸形，严重影响患者工作及生活质量[1-2]。沙利度胺是人工合成的谷氨酸衍生物，为免疫调节剂，可直接抑制单核细胞产生肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、细胞白介素-6（IL-6）等炎症因子，促进TNF-α mRNA 降解，进而发挥抗炎作用。美洛昔康为一种烯醇类非甾体类抗炎药，具有抗炎、镇痛和解热作用。2015年美国风湿病学会推荐非甾体类消炎药（non steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）与TNF 抑制剂为活动性ax-SpA 主要用药，治疗后病情可有效缓解，然而高额的医疗费用使多数患者望而却步。同时，NSAIDs 等药物的使用还有增加感染、肿瘤等疾病发生的风险[3]。目前，研究重心转向中药方面，其中以雷公藤多苷、青藤碱、白芍总苷等疗效明确，中华医学会已经推荐其作为类风湿关节炎的推荐用药[4]。四味青白颗粒为沐阳县中医院自制的一剂中药方，主要成分为青风藤、白芍、淫羊藿、三七，具有补肝肾、强筋骨、祛风除湿、行气止痛、活血化瘀的功效。本研究主要探讨了四味青白颗粒联合沙利度胺、美洛昔康对活动性ax-SpA患者的疗效及TNF-α、IL-6、C 反应蛋白（Creactive protein，CRP）的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

根据纳入、排除标准，回顾性分析2018年1月—2019年6月南京中医药大学沭阳附属医院风湿病科门诊及住院收治的60例活动性ax-SpA 患者的临床资料，分为对照组和观察组，每组30例。对照组男20例，女10例；年龄18～47岁，平均年龄（36.78±5.35）岁；病程3～9年，平均病程（7.16±2.11）年；Bath 强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）（4.47±1.32）分；脊柱疼痛视觉模拟评分（VAS）（5.77±1.25）分。观察组男19例，女11例；年龄18～48 岁，平均年龄（37.13±5.44）岁；病程3～10年，平均病程（7.35±2.08）年；Bath 强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）（4.42±1.27）分；脊柱疼痛视觉模拟评分（VAS）（5.80±1.31）分。两组患者性别、年龄、病程、BASDAI、脊柱VAS 等临床资料比较差异均无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：符合《中轴型脊柱关节炎诊断和治疗的专家共识（2019年版）》[5]中活动性ax-SpA相关诊断标准，MRI 提示骶髂关节活动性炎症或SpA 相关的骶髂关节炎影像学改变，VAS[6]＞4 分，BASDAI＞4 分，具有明显的炎性腰背痛、关节炎、眼葡萄膜炎、SpA 家族史、易感基因（HLA-B27）阳性、CRP 升高等SpA 典型特征2 项以上；年龄＞18周岁，腰背部疼痛持续3 个月以上，起病年龄45 岁以下，研究经医院伦理会批准同意，患者及家属均知情并签署同意书。排除标准：非活动性ax-SpA 患者；合并皮肌炎、多发性肌炎、类风湿关节炎等其他自身免疫性疾病者；有消化系统、血液系统、心血管系统等疾病或病史者；有药物过敏或治疗禁忌证者；近3 个月有严重感染史，正在接受其他手段治疗者；有精神疾病、妊娠及哺乳期妇女等。剔除标准：入组后未完成疗程治疗或未按照规定服药者，研究过程中服用其他药物者，随访时信息记录不全者。

1.3 治疗方法

对照组给予沙利度胺片（常州制药厂有限公司，国药准字：H32026129，规格：25 mg×20 片）治疗，口服，50 mg/次，1 次/d，口服美洛昔康片（苏州中化药品工业有限公司，国药准字：H20030392，规格：7.5 mg×10 片），7.5 mg/次，2 次/d，连续服用12周。观察组在对照组用药基础上给予四味青白颗粒（中药制剂科自制：青风藤颗粒30 g、白芍颗粒20 g、淫羊藿颗粒20 g、三七颗粒3 g）开水冲服，2 次/d，连续服用12周。

1.4 观察指标

1.4.1 BASDAI、Bath 强直性脊柱炎疾病功能指数（BASFI）和血沉（ESR） BASDAI[7]包括腰背痛、疲劳感、外周关节疼痛和肿胀、附着点炎、晨僵严重度及晨僵持续时间共6 个问题，均采用0~10 cm 视觉模拟尺进行评估，分数越高说明越严重，BASDAI=0.2×［Q1+Q2+Q3+Q4+0.5（Q5+Q6）］。BASFI[8]包括10 个问题，采用0～10 cm 视觉模拟尺进行评估，BASFI 为10 个问题得分的平均值，分数越低表示功能恢复越好。ESR 采用Westergren 法检测，正常值：男≤15 mm·h-1，女≤20 mm·h-1。

1.4.2 TNF-α、IL-6、CRP 分别于治疗前及治疗12周采集患者清晨空腹外周静脉血3 mL，3000 r·min-1离心10 min 后取上层清液，采用酶联免疫吸附法检测血清中TNF-α、IL-6、CRP 水平。ESR、TNF-α、IL-6、CRP 等试剂盒均购自罗氏公司，检测操作严格按照说明书进行。

1.5 疗效评价

参照强直性脊柱炎评估（ASAS）工作中提出的改善标准[9]，根据4 项指标（①BASFI；②晨僵；③总体VAS；④夜间背痛和总体背痛VAS）改善情况对ASAS 标准中ASAS 20 和ASAS 40 进行评价。其中，ASAS 20 改善为4 项中3 项至少改善20%，VAS 至少改善1 分，未达到20%改善项无恶化；ASAS 40 改善为4 项中3 项至少改善40%，VAS 至少改善2 分，且另一项无恶化。比较两组治疗前、治疗4、8、12周后ASAS20、ASAS40改善情况。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验，计数资料以例或率（%）表示，组间比较采用χ2检验，P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 活动性ax-SpA 患者治疗前后BASDAI、BASFI 和ESR 变化

治疗前两组BASDAI、BASFI、ESR 比较差异均无统计学意义（P均>0.05），治疗后两组BASDAI、BASFI、ESR 均下降（P均<0.05），两组治疗4周后BASDAI、BASFI、ESR 比较差异均无统计学意义（P均>0.05）；观察组治疗8周、12周后BASDAI、BASFI、ESR 均低于对照组（P均<0.05）。见表1。

2.2 活动性ax-SpA 患者治疗前后血清炎症因子变化

治疗前，两组血清TNF-α、IL-6、CRP 比较差异均无统计学意义（P均>0.05）；治疗12周后，两组TNF-α、IL-6、CRP 均下降（P均<0.05）；观察组治疗12周后TNF-α、IL-6、CRP 均低于对照组（P均<0.05）。见表2。

表1 两组患者治疗前后BASDAI、BASFI 及ESR 变化（±s）

表1 两组患者治疗前后BASDAI、BASFI 及ESR 变化（±s）

与同组治疗前比较*P<0.05；与同时间对照组比较▲P<0.05。

组别 n 时间 BASDAI/分 BASFI/分 ESR/（mm·h-1）对照组 30 治疗前 4.47±1.32 4.37±0.98 26.86±5.68治疗4周 3.08±0.77* 2.96±0.84* 21.56±4.15*治疗8周 2.46±0.55* 2.22±0.56* 19.56±3.76*治疗12周 1.81±0.34* 1.77±0.41* 16.84±1.41*观察组 30 治疗前 4.42±1.27 4.40±1.01 27.34±6.05治疗4周 2.98±0.81* 2.67±0.77* 20.44±3.89*治疗8周 2.01±0.44*▲ 1.86±0.49*▲ 15.63±2.54*▲治疗12周 1.41±0.32*▲ 1.38±0.33*▲ 15.06±1.23*▲

表2 两组患者治疗前后血清炎症因子变化（±s）

表2 两组患者治疗前后血清炎症因子变化（±s）

与同组治疗前比较*P<0.05；与治疗12周对照组比较▲P<0.05。

组别 n 时间 TNF-α/（μg·mL-1） IL-6/（ng·mL-1） CRP/（μg·mL-1）对照组 30 治疗前 370.35±67.45 150.76±33.39 53.54±17.86治疗12周 166.17±45.56* 111.31±25.67* 20.43±6.24*观察组 30 治疗前 371.11±66.34 151.37±34.65 55.37±18.65治疗12周 124.55±40.78*▲ 80.53±21.46*▲ 15.88±4.43*▲

2.3 活动性ax-SpA 患者治疗后ASAS20 改善情况

4周时，观察组ASAS20 改善21例（70%），对照组13例（43.33%），观察组优于对照组（χ2=4.334，P<0.05）；8周时，观察组ASAS20 改善23例（76.67%），对照组15例（50.00%），观察组优于对照组（χ2=4.593，P<0.05）；12周时，观察 组ASAS 20 改善25例（83.33%），对照组23例（76.67%），两组比较差异无统计学意义（χ2=0.417，P>0.05）。见表3。

表3 活动性ax-SpA 患者治疗后ASAS20改善情况［例（%）］

2.4 活动性ax-SpA 患者治疗后ASAS40 改善情况

4周时，观察组患者ASAS40 改善18例（60.00%），对照组10例（33.33%），观察组优于对照组（χ2=4.286，P<0.05）；8周时，观察组ASAS40 改善21例（70.00%），对照组13例（43.33%），观察组优于对照组（χ2=4.344，P<0.05）；12周时，观察组ASAS40 改善22例（73.33%），对照组20例（66.67%），两组比较差异无统计学意义（χ2=0.317，P>0.05）。见表4。

表4 活动性ax-SpA 患者治疗后ASAS40改善情况［例（%）］

2.5 活动性ax-SpA 患者治疗后临床不良反应情况

两组患者均出现轻微肝功能异常、嗜睡、胃肠症状及头晕等不良反应，两组患者总不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.098，P=0.754）。见表5。

表5 活动性ax-SpA 患者治疗后临床不良反应比较［例（%）］

3 讨论

目前，ax-SpA 的发病机制并未完全明确，多数研究[10-11]表明，ax-SpA 的发病可能是由于HLAB27 与感染等因素存在着共同的抗原决定簇而致交叉免疫反应的发生，从而使TNF-α、CRP、IL-6、IL-10 等炎性因子水平升高，而大量TNF-α等炎性因子可导致关节纤维化和关节强直，从而引发该疾病。目前，临床上推荐以NSAIDs、TNF抑制剂作为活动性ax-SpA 的主要治疗药物[12]。沙利度胺是人工合成的谷氨酸衍生物，为免疫调节剂，可直接抑制单核细胞产生TNF-α、IL-6 等炎症因子，促进TNF-α mRNA 降解，同时，沙利度胺可与α1-酸性糖蛋白结合，加强对TNF-α 的拮抗，进而发挥抗炎作用[13]。张学翔等[14]的Meta分析报道了沙利度胺治疗AS 的有效性，实验组治疗后总有效率、BASDAI、ESR 等指标均优于对照组。美洛昔康为一种烯醇类非甾体类抗炎药，具有抗炎、镇痛和解热作用，适用于类风湿性关节炎、骨关节炎等引起的疼痛、肿胀及软组织炎症的对症治疗。本研究中，对照组经沙利度胺及美洛昔康治疗后，患者临床症状、ESR 及TNF-α、CRP、IL-6 等炎性指标也均得到改善，表明了沙利度胺及美洛昔康治疗活动性ax-SpA 的有效性。

ax-SpA 病变部位为中轴关节，多表现为休息时疼痛僵硬加重，活动后好转，腰背部怕寒怕冷、得温则舒等症状。《素问·痹论》《诸病源候论》《政治准绳》等历代中医经典著作及文献中早有记载和描述。祖国传统医学将ax-SpA 归属“痹证”“腰痛”范畴，其病位多位于骶髂关节、脊柱的肌腱与骨膜附着点，病因多与肾虚督弱，风寒湿邪入侵，气滞血瘀等有关。中医学等认为，肾虚督弱为本病之本，风寒湿邪入侵肾、督为本病之标，治法上应予补肾强督、祛风除湿、行气止痛、活血化瘀为主[15-16]。本研究四味青白颗粒中，青风藤祛风湿、通经络，现代药理学证实，其主要成分青藤碱具有明显的镇痛、抗炎、免疫抑制等多种药理作用[17]。白芍养血柔肝止痛，主要提取物中白芍总皂苷具有重要的抗炎免疫调节作用[18]。淫羊藿有补肾阳、强筋骨、祛风湿之功效，对于筋骨痿软、风湿痹痛、麻木拘挛等症具有治疗作用[19]。三七化瘀止血、活血定痛。现代药理研究表明，三七主要有效成分三七总苷具有明显炎症抑制及免疫调节作用[20]。以上四味中药合用，可起到补肾强督、祛风除湿、行气止痛、活血化瘀的功效。四味青白颗粒的药理药效正贴合了ax-SpA 的病理机制，将其应用于ax-SpA 的治疗也符合了中医辨证治疗原则。

本研究将四味青白颗粒应用于活动性ax-SpA的临床治疗，结果显示，两组治疗4周后BASDAI、BASFI 及ESR 水平均下降，提示ax-SpA 患者脊柱疼痛、疲劳、脊柱晨僵、外周关节肿痛、关节功能及血沉等症状均得到明显改善。观察组治疗8周、12周后BASDAI、BASFI 及ESR 水平均低于对照组，提示四味青白颗粒在治疗第8周时发挥其药效作用，促进了BASDAI、BASFI 及ESR水平的下降，提高了临床疗效。治疗12周后，观察组血清TNF-α、IL-6、CRP 均低于对照组，提示四味青白颗粒联合沙利度胺及美洛昔康对活动性ax-SpA 患者的抗炎效果更为显著。在ASAS20、ASAS40 改善方面，观察组治疗4、8周后均优于对照组，但治疗12周后两组比较差异无统计学意义。提示四味青白颗粒提高了ax-SpA 的短期疗效。安全性上，两组均无严重性不良反应，均仅有轻度的肝功能异常、胃肠不适等症状，提示四味青白颗粒对活动性ax-SpA 的治疗是安全的。

综上所述，在沙利度胺、美洛昔康应用基础上，使用四味青白颗粒可改善活动性ax-SpA 患者疾病活动性及功能症状，降低ESR、TNF-α、IL-6、CRP 水平，临床疗效较为满意，安全性高，可进一步在ax-SpA 的临床治疗中应用和推广。本研究不足之处在于研究样本量有限，在以后的临床研究中将进一步增加样本，扩大研究范围，为开发中药治疗ax-SpA 提供更有价值的参考依据。