脓毒症患者血清维生素D 水平对预后预测价值研究

杜晓敏， 戴科芳， 翟 磊， 刘 洁， 张瑞英， 李 鹏，赵志蕾， 赵金霞， 于 强

（1.河北省邢台市第三医院重症医学科，邢台 054000； 2.河北邢台医学高等专科学校第二附属医院重症医学科，邢台 054000）

脓毒症是指机体因感染而引起的全身炎症反应综合征，该病可继发多器官功能障碍、感染性休克而对患者生命安全造成严重威胁[1]。维生素D 属于脂溶性维生素的一种，过去对于维生素D的认识仅限于钙磷调节及维持骨骼健康方面的作用，近年研究发现维生素D 在免疫调节、激素调节、神经功能、细胞增殖分化、心血管疾病、恶性肿瘤发生、发展等方面均具有重要作用[2-4]。人体的维生素D 主要来源于食物及皮肤经紫外线光化学反应后所生成，脓毒症患者治疗期间因缺乏阳光照射及通过食物或肠内新陈代谢无法补充此类维生素，致患者出现维生素D 缺乏[5]。虽然目前已有研究证实维生素D 在脓毒症的发生发展中发挥着重要的作用[6]，但关于脓毒症患者血清维生素D 水平与预后相关性及其预后预测价值方面的研究较少，因此本研究旨在通过相关分析以确定维生素D 可否作为脓毒症的生物标记物。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月至2020年1月在河北省邢台市第三医院接受治疗的脓毒症192例患者进行研究。纳入标准：（1）符合《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）》[7]的相关诊断；（2）住院时间≥24 h；（3）近1 个月内未通过药物补充过维生素D；（4）序贯器官衰竭评分[8]（sequential organ failure assessment，SOFA）≥2 分；（5）已获患者或其家属知情同意。排除标准：（1）入组前1 个月内使用糖皮质激素超过10 d 者；（2）慢性肝肾功能疾病及血液透析的患者；（3）住院24 h 内死亡或转院者；（4）有心脏手术史的患者。

1.2 方法

（1）收集患者人口学资料及入院24 h 内急性生理和慢性健康评分[9]（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ），肝功能损伤指标［丙氨酸转氨酶（alanine amiotransferase，ALT）、天冬氨酸转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）］，肾功能损伤指标［血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）］，炎症指标［C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）］及28 d 病死率。（2）入院时抽取患者静脉血2 mL，以3000 r·min-1转速离心15 min 后分离血清，采用酶联免疫吸附法检测患者血清25（OH）维生素D 水平，试剂盒购于德国D&G 公司，检验操作由专业人员严格按试剂盒操作说明书进行。参照相关研究[10]，根据25（OH）维生素D 检测结果将患者分为3组：25（OH）维生素D≥20 μg·L-1者为维生素D 充足，25（OH）维生素D 在10～20 μg·L-1者为轻度维生素D 缺乏，25（OH）维生素D≤10 μg·L-1者为重度维生素D 缺乏。考虑到临床实践中发现脓毒症患者维生素D 充足及轻度缺乏者较少，故将维生素D 充足及轻度缺乏者合并为A 组（共87例）与重度缺乏者为B 组（共105例）进行比较，比较两组患者APACHEⅡ评分、肝功能损伤指标、肾功能损伤指标、炎症指标及28 d 病死率，并采用ROC 分析法评估25（OH）维生素D 对脓毒症患者预后的价值。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件对数据进行分析，计量数据采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验，计数资料用例数或（%）表示，采用χ2检验，相关性分析采用Pearson 相关系数法，以ROC 法评估25（OH）维生素D 水平对脓毒症患者28 d 病死率的预测价值，P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同25（OH）维生素D 水平脓毒症患者肝功能损伤指标比较

B 组患者ALT、AST 及GGT 水平均高于A组（P均＜0.05），见表1。

表1 不同25（OH）维生素D 水平脓毒症患者肝功能损伤指标比较（±s，U·L-1）

表1 不同25（OH）维生素D 水平脓毒症患者肝功能损伤指标比较（±s，U·L-1）

组别 n ALT AST GGT A 组 87 94.17±9.42 103.26±8.15 225.18±63.04 B 组 105 105.24±11.09 115.17±8.41 245.02±68.21 t 值 7.365 -9.906 -2.027 P 值 ＜0.001 ＜0.001 0.039

2.2 不同25（OH）维生素D 水平脓毒症患者肾功能损伤及炎症指标比较

B 组患者Scr、BUN、CRP 及PCT 水平均高于A 组（P均＜0.05），见表2。

表2 不同25（OH）维生素D 水平脓毒症患者肾功能损伤指标比较（±s）

表2 不同25（OH）维生素D 水平脓毒症患者肾功能损伤指标比较（±s）

组别 n A 组 87 B 组 105 t 值P 值Scr/（μmol·L-1） BUN/（nmol·L-1） CRP/（mg·L-1） PCT/（μg·L-1）88.39±17.42 7.14±2.08 86.14±18.25 2.18±0.6295.17±19.03 9.75±2.85 103.71±25.60 4.91±1.25-3.298 -7.114 -5.369 -18.5610.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 不同25（OH）维生素D 水平脓毒症患者APACHEⅡ评分及28 d 病死率比较

B 组患者APACHEⅡ评分、28 d 病死率均高于A 组（P均＜0.05），见表3。

表3 不同25（OH）维生素D 水平脓毒症患者APACHEⅡ评分及28 d 病死率比较

2.4 脓毒症患者25（OH）维生素D 水平与肝功能损伤指标、肾功能损伤指标、炎症因子及APACHEⅡ评分的相关性分析

相关性分析结果显示，脓毒症患者25（OH）维生素D 水平与ALT、AST、GGT、Scr、BUN、CRP、PCT、APACHEⅡ评分均呈负相关（P均＜0.05），见表4。

表4 脓毒症患者25（OH）维生素D 水平与肝、肾功能损伤指标、炎症因子及APACHEⅡ评分相关性分析

2.5 25（OH）维生素D 水平对脓毒症患者28 d死亡的预测价值

绘制ROC 曲线显示，25（OH）维生素D 预测脓毒症患者28 d 死亡的最佳截断值为22.19 μg·L-1，曲线下面积（AUC）为0.885（95%CI：0.821～0.949），灵敏度为85.29%（29/34），特异度为82.91%（131/158）。

3 讨论

脓毒症为临床常见的急危重症，该病若得不到及时有效治疗可进一步发展为多器官功能障碍进而威胁患者生命。虽然近年来对于脓毒症的诊断与治疗技术均有较大的发展，但该病的病死率仍较高，因此临床上有必要寻求更为简便、快捷的指标以评估患者预后，从而提高救治水平[11]。近年的研究发现脓毒症患者普遍有维生素D 缺乏的情况，且维生素D 缺乏的脓毒症患者更容易发展为严重脓毒症，并出现器官功能障碍等并发症[12-13]。但目前关于脓毒症患者25（OH）维生素D 水平与肝功能损伤指标、肾功能损伤指标、炎症因子、APACHEⅡ评分及28 d 病死率的相关性及25（OH）维生素D 水平对脓毒症患者28 d死亡预测价值方面的研究较少[14]，因此本研究旨在通过分析血清25（OH）维生素D 水平与上述指标的相关性，以评估25（OH）维生素D 能否作为脓毒症的生物标记物。

维生素D 为脂溶性维生素的一种，属于甾体类激素前体，其主要来自膳食补充及机体皮肤中7-脱氢胆固醇受太阳紫外线照射后产生，经上述过程产生的维生素D 需经过肝脏微粒体的单氧化酶系统形成25（OH）维生素D 才具有生物活性。近年研究证实危重症患者及脓毒症患者普遍有25（OH）维生素D 的表现，且该指标检测方便、容易获得、检测费用低，因而该指标有望可作为脓毒症的预后预测指标[15]。肝脏在全身炎性反应向脓毒症转化过程发挥着重要的作用，同时肝脏是炎症最重要的靶器官之一，因此在脓毒症早期患者即可有明显肝功能异常的表现，研究显示肝功能指标可用于脓毒症患者的预后预测[16]。本研究结果显示：B 组患者ALT、AST 及GGT 水平高于A 组且25（OH）维生素D 水平与ALT、AST及GGT 均呈负相关。肝脏在维生素D 储存、活化及分解等过程均发挥着重要的作用，研究显示胆汁淤积、严重肝功能损害等病变均可引起患者维生素D 代谢相关酶出现异常而致患者出现维生素D 缺乏[17]。脓毒症患者因感染致病菌后释放大量内毒素而引起患者肝循环障碍，加上感染使体内炎症因子、内毒素水平过高而导致库普弗细胞吞噬及清除作用下降而加重肝损伤，导致维生素D 代谢相关酶被破坏，无法将维生素D转化为具有生物活性的25（OH）维生素D，因而脓毒症患者25（OH）维生素D 水平与肝损伤指标呈负相关。

肾脏中维生素D 受体选择性地高表达于肾小球系膜细胞、近曲小管、远曲小管、集合管等部位，该受体与维生素D 水平发挥生物学作用密切相关[18]。本研究结果显示：B 组患者Scr、BUN、CRP 及PCT 水平均高于A 组，且25（OH）维生素D水平与Scr、BUN、CRP 及PCT 水平均呈负相关。关于脓毒症致肾功能损伤作用机体尚未完全被阐释，脓毒症患者因致病菌感染而释放大量内毒素，并引起患者出现神经内分泌异常是造成患者肾功能损伤的主要原因。脓毒症患者系膜细胞受内毒素刺激后可释放大量的CRP、PCT 等炎性因子，上述因子可引起肾小球内皮细胞凋亡并通过增加出、入球小动脉阻力而降低肾血流量，使肾小球滤过率下降而致维生素D 结合蛋白由尿液中丢失量升高，使血液循环中的25（OH）维生素D 水平下降[19]。维生素D 除参与钙磷代谢调节外，在免疫调节、炎症调节中也发挥着重要作用，脓毒症可诱发机体促炎免疫反应应答而引起过度炎性反应，打破促炎与抗炎平衡而破坏机体组织、细胞，维生素D 可通过调节机体促炎及抗炎平衡而降低炎症因子级联释放及抑制抗菌肽表达而发挥抗炎作用，因而本研究中维生素D 水平与炎症指标水平呈负相关[20]。本研究ROC 分析结果显示25（OH）维生素D 用于预测脓毒症患者28 d 死亡具有较高的预测价值。从重症医学角度来看补充维生素D 可能是未来脓毒症患者治疗的有效手段。

综上所述，脓毒症患者25（OH）维生素D 水平与肝功能损伤指标、肾功能损伤指标、炎症因子指标、APACHEⅡ评分及28 d 病死率呈负相关，且25（OH）维生素D 水平预测脓毒症患者28 d死亡最佳截断值为22.19 μg·L-1，具有较高的灵敏度及特异度。