非酒精性脂肪性肝病与亚临床动脉粥样硬化相关性的研究进展

李品桦，刘旭东，黄露，朱沪敏，吴铁雄

(1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院肝病科，广西 南宁 530011)

0 引言

NAFLD 的存在与动脉粥样硬化甚至心血管事件的发生息息相关[1]。大量临床研究结果表明，NAFLD 与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的高风险之间存在关联[2,3]。在冠状动脉狭窄不明显的患者中，有51%观察到NAFLD；在有三支冠脉病变的患者中，100%可观察到NAFLD[4]。Perera 等[5]研究发现在120 名急性冠状动脉综合征参与者中，46.7%存在NAFLD，且作者预测NADLD 患者的急性冠状动脉综合征死亡率较高。此外，NAFLD 的严重程度也与动脉粥样硬化的发生密切相关。有研究明确表明，NAFLD 肝纤维化导致动脉粥样硬化发病的风险增加[6]。近年来，随着人们对动脉粥样硬化发病机制研究的深入，亚临床动脉粥样硬化阶段也越来越引起人们的重视。因此，进一步了解亚临床动脉粥样硬化与NAFLD 患者的关系及发病机制，将有助于预测潜在的心血管疾病负担，对于预防CVD 发病至关重要。

1 NAFLD 与亚临床动脉粥样硬化密切相关的临床依据

亚临床动脉粥样硬化是指存在动脉粥样硬化斑块证据，但尚无重要动脉血管(如冠状动脉、脑动脉、肾动脉以及外周动脉)严重粥样硬化性狭窄而导致明显临床症状的一种状态[7,8]。大量研究表明，NAFLD 与亚临床动脉粥样硬化密切相关[9-11]。虽然发生亚临床动脉粥样硬化的患者通常无明显临床症状，但可通过颈动脉内膜中层厚度(CIMT)、冠状动脉钙化(CAC)评分以及动脉僵硬度等测量以早期发现病变。其中，有学者通过超声测量CIMT 以评估NAFLD 与亚临床动脉粥样硬化之间的关联，该研究中NAFLD 的患病率约为48.80%，其中有近1/3(31.2%)的NAFLD 患者存在亚临床动脉粥样硬化的证据。这些患者通常是肥胖、糖尿病和患有代谢综合征的人群。在校正协变量后，仅在＜45 岁的年轻受试者中发现NAFLD 与CIMT 升高独立相关(P=0.0328)[12]。也有学者通过计算机断层扫描(CT)进行测量的CAC 评分进行筛查无症状亚临床动脉粥样硬化。例如，最近的一项研究对来自动脉粥样硬化多民族研究(MESA)的3976 名参与者进行了横断面分析，该研究显示，NAFLD 与炎症和CAC 评分增高相关，而与传统的危险因素、肥胖和代谢综合征无关[13]。同样地，Sinn[14]和Veeravich[15]等研究也表明NAFLD 与CAC 增加有关。此外，Jaruvongvanich 等[16]则通过测量脉搏波速度和增强指数来反映动脉僵硬度，结果表明，与健康对照组相比，NAFLD 患者的动脉僵硬程度更高。另一项涉及2954 名受试者的横断面分析显示，动脉僵硬度随NAFLD 的严重程度而增加，且说明了NAFLD 与动脉粥样硬化风险增加之间存在关联[17]。最近的一项荟萃分析，系统评估了NAFLD与CIMT、CAC 评分、动脉僵硬度等亚临床动脉粥样硬化替代指标的相关性，结果表明NAFLD 的存在导致颈动脉内膜中层厚度/斑块、冠状动脉钙化和动脉僵硬的发生风险显著增高，其优势比(95%置信区间)分别为1.74(1.47-2.06)、1.40(1.22-1.60)和1.56(1.24-1.96)。作者从多个不同的指标进一步证明了NAFLD与亚临床动脉粥样硬化之间存在密切联系[18]。

2 NAFLD 与亚临床动脉粥样硬化相互关联的可能机制

2.1 胰岛素抵抗(IR)及全身性炎症

IR 是指胰岛素作用的肝脏、肌肉、脂肪组织等靶器官对胰岛素作用的敏感性下降[19]。它通常与慢性低度炎症有关。在NAFLD 患者中，炎症通常表现为外周血中白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)α、C 反应蛋白(CRP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1 等炎症细胞因子水平的升高[20]。由于炎症亦是动脉粥样硬化形成过程中的中心环节，因此炎性标记物可以部分反映无症状个体的动脉粥样硬化[21]。一方面，脂肪组织被认为是一种代谢活跃的内分泌器官，可产生TNF-α、IL-6、IL-8 等多种促炎细胞因子[22]，且这些细胞因子均可促进IR[23]。Thakur等[24]表明肝脏促炎细胞因子的增加可能会导致NAFLD 肝损伤的进展，同时，还可能会触发促粥样硬化效应。另一方面，脂肪组织中甘油三酯水解和肝脏对游离脂肪酸的摄取增加将导致肝脂肪变性，再加上慢性低度炎症可进展为脂肪性肝炎。然而，肝损伤本身也可能会导致全身性炎症[25]。实际上，内脏脂肪和肝脏脂肪均可导致全身性炎症，进而使NAFLD 患者更易发生亚临床动脉粥样硬化。原因是炎症引发脂肪变性的肝脏从全身释放促动脉粥样硬化介质[26]。简而言之，来自内脏脂肪组织的不同分子(包括炎性细胞因子)的释放增加导致脂肪组织炎症，这不但加剧了IR 而且还促进了动脉粥样硬化和CVD的发展[27]。Bugianesi 等[28]表明NAFLD 的全身和肝脏IR 被认为是导致早期动脉粥样硬化以及CVD 发病率增加的常见原因，这说明了NAFLD 不单是CVD 的标志物，而且还可能是动脉粥样硬化的早期介质。因此，这也可能是NAFLD 促进亚临床动脉粥样硬化发生发展的原因。另外，IR 可导致高血糖症，从而以多种方式影响微血管和大血管的动态平衡，加剧了动脉粥样硬化的形成[29]。

2.2 氧化应激

氧化应激是由于自由基活性和抗氧化活性的改变而引起的，它在NAFLD 和动脉粥样硬化的发生和发展中起关键作用：(1)氧化应激状态下大量生成的活性氧(ROS)导致低密度脂蛋白(LDL)颗粒在动脉血管壁中积累并被巨噬细胞吸收，巨噬细胞内的脂质平衡状态被破坏，进而形成泡沫细胞，促使斑块形成，这是形成动脉粥样硬化病变的第一步。任何导致LDL 升高的原因都会导致动脉粥样硬化形成，这是由遗传和/或生活方式所影响[29]。有相关研究研究表明，肝脏中的脂质积累可能通过抗氧化系统、线粒体活性和线粒体功能的紊乱而诱导氧化应激[30]。(2)在NAFLD 患者中，ROS 产生的增加可通过激活星状细胞诱导脂质过氧化，从而导致肝脏炎症和纤维化[31]。肝脂肪变相关的ROS 通过刺激脂肪酸氧化，伴随着肝细胞损伤和炎症细胞因子释放，从而促进前炎症反应，这不仅会导致肝损伤，还可能促进动脉粥样硬化的发生[32]。现有研究表明，氧化应激是动脉粥样硬化血栓形成的主要原因，并参与了动脉粥样硬化斑块演变的所有阶段[33]。

2.3 血脂异常

高脂血症会促进动脉粥样硬化的形成似乎已形成了一个共识，且NAFLD 患者斑块形成与混合性高脂血症密切相关。有数据显示，20%至80%的NAFLD 患者存在血脂异常，表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症或两者兼有[34]。研究[35,36]发现，极低密度脂蛋白(VLDL)颗粒循环水平的增加可导致产生小而致密的LDL 颗粒，这些颗粒通过黏附在富含蛋白多糖的细胞外基质上，并通过内皮通透性的改变、细胞间转运以及活性受体介导的胞移等机制积聚于内膜下，从而发挥非常强的致动脉粥样硬化作用。马立宇等[37]研究表明脂肪肝和动脉粥样硬化斑块形成与LDL、高密度脂蛋白(HDL)、总胆固醇(TC)等脂质代谢紊乱紧密相关。Verwer 等[38]指出NAFLD 患者的促动脉粥样硬化的脂质特征是空腹和餐后甘油三酯水平升高、HDL-胆固醇和小而致密的LDL 颗粒增加。另外，李素红等[39]研究了NAFLD 在动脉粥样硬化发生发展中的作用，该研究将64 只SD大鼠随机分为正常对照组及高糖高脂组。其中，对照组喂饲基础饲料，高糖高脂组喂饲高糖高脂饲料。结果表明高糖高脂组大鼠体重、内脏脂肪含量均增加，脂肪细胞明显增大，脂肪酸、甘油三酯等水平显著升高，肝脏、血管脂质沉积，当肝脏脂质沉积饱和时脂质发生转移、沉积至血管，影响血管的功能，导致动脉粥样硬化的发生。

2.4 内皮功能障碍

内皮功能障碍是导致血管舒张物质和血管收缩物质之间失衡的全身性病理状态[18]，通常发生于动脉粥样硬化的早期阶段。其中，IR 和血脂异常通常是导致内皮功能障碍的高危因素。丁云录等[40]证实了IR 可增强内皮细胞产生和释放内皮素-1(ET-1)，致使ET-1 与一氧化氮(NO)的比例失衡，血管内皮功能障碍形成，从而导致动脉粥样硬化的形成。此外，赖春颜等[41]研究表明LDL 氧化后形成氧化型LDL (ox-LDL)。ox-LDL通过刺激内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞分泌特定趋化因子促进血管局部粥样斑块形成，引起血管内皮细胞损伤和功能障碍。Garcia 等[42]已经证实内皮功能障碍参与急性缺血过程，并与动脉粥样硬化斑块的不稳定性直接相关。范存芳等[43]研究也表明，轻度NAFLD 患者中存在内皮功能紊乱以及颈动脉IMT增厚的现象，其中，紊乱的内皮功能又增加颈动脉IMT 增厚及斑块发生的风险，从而可能导致动脉粥样硬化及斑块的发生。

综上所述，NAFLD 与亚临床动脉粥样硬化密切相关，且是亚临床动脉粥样硬化的良好标志[44]。有学者探讨了以臂踝脉搏波传导速度和CIMT 升高为标志的亚临床动脉粥样硬化与NAFLD 纤维化之间的关系，结果表明NAFLD 与亚临床动脉粥样硬化之间的关系可能是双向的，也就是说，NAFLD 的存在可能会加速亚临床动脉粥样硬化的进展，反之亦然[45]。另外，将NAFLD 与亚临床动脉粥样硬化两者联系起来的可能机制包括IR 及全身性炎症、氧化应激、血脂异常和内皮功能障碍，两者之间可能存在着共同的病理生理决定因素和发病机制。应当指出的是，这些机制相当复杂并且通常是相互关联的。但目前关于NAFLD 如何影响亚临床动脉粥样硬化的确切机制仍未得到充分阐明，尚有待进一步的研究。