脑动脉支架内再狭窄的危险因素研究进展

孙广普，杜佳，陈三俊，张继伟，王广

(承德医学院附属医院神经外科病房，河北 承德 067000)

0 引言

脑动脉支架内再狭窄(in-stent restenosis ISR)是脑动脉支架置入术后严重并发症之一，是由于各种因素综合所致。归纳整理以往对脑动脉ISR 的研究发现，各中心脑动脉ISR 比例并相差悬殊，多数研究在3%至30%之间[1-5]，值得进一步探讨。为了能减少ISR 的发生率，学者们不断探索引起ISR 的危险因素及其病理机制以使ISR 的发生率降到最低，但是研究结论不尽一致。造成ISR 发生率差异较大的因素很多，例如支架因素、术者因素及患者因素。

本文整理前人的研究，将ISR 的危险因素分归纳为支架因素(支架类型、支架直径、支架长度、支架断裂、支架膨胀不全和贴壁不良)，术者因素(术后残余狭窄、MORI 分型、支架膨胀不全，贴壁不良)，患者因素(年龄、吸烟、饮酒、是否规范使用抗血小板聚集药物、糖尿病、高血压、高脂血症、炎性因子(IL-6、IL-8、TNF-α、MCP-1)、活化血小板增高、C 反应蛋白增高、高同型半胱氨酸血症、病变血管狭窄长度及程度、狭窄血管的弯曲度、狭窄血管的最小管腔直径、术后残余狭窄等未知的因素)[6-8]。 防止ISR 的发生不仅要知道其危险因素有哪些，更重要的是要明确其发生机制，只有这样才能有效的避免再狭窄的发生。

1 ISR 的发生机制

1.1 ISR 的机制

ISR 的机制尚不明确，可能与以下因素有关：(1)血管的弹性回缩；(2)血管的重塑性；(3)内膜过度增生。ISR 的病理生理机制可以分为三个阶段[9]：第一阶段：在支架刚置入后的几分钟内，血小板将在支架表面聚集和激活，且会分泌大量的细胞因子从而促使血栓形成，此阶段应用具有良好生物相容性的涂层的支架则可以抑制血栓的形成；第二阶段：支架置入术后的几周内，血管内皮的机械损伤部位将有大量的白细胞聚集且白细胞分泌出大量细胞因子对损伤的内皮产生修复，过度修复则会导致血管再狭窄；第三个阶段：炎症反应阶段，支架置入后的几个月甚至几年内，在这个过程中血管壁将重新组织，平滑肌细胞向损伤部位增生和迁移，导致新生内膜的过度增殖，从而导致血管壁的重构引起ISR。

国外学者 Byrne RA[10]等认为ISR 的机制可分为五类：(1)斑块破裂的急性或亚急性脱垂；(2)血管壁的弹性回缩；(3)收缩性重塑；(4)新生内膜过度增生(由于细胞外基质沉积和平滑肌细胞的过度增生)；(5)支架内新生动脉粥样硬化。ISR 的机制尚未明确，上述学者的研究也可为临床工作提供一定的指导意义。

1.2 炎症反应

在动脉粥样硬化的形成过程中发挥着重要作用，炎性细胞产生和分泌各种炎症因子来促使动脉粥样硬化的发生。炎症反应在动脉硬化过程中是指单核巨噬细胞进入动脉壁，激活内皮细胞，产生和分泌多种促炎物质，如大量细胞因子和生长因子，促使局部动脉内膜的炎症反应，进而使单核巨噬细胞趋向性进入内膜，从而导致形成动脉粥样硬化斑块，多种炎症因子已被认为是动脉粥样硬化的标志物[11-12]。

炎症因子对ISR 的作用机制：

IL6、IL8 和IL33(白细胞介素6、8 和33)：IL-1(白细胞介素1) 是前炎症细胞因子，启动炎症反应，且可以作用于多种细胞，从而激发一系列炎症反应[13]。IL-1 能诱导 IL-6 等多种炎症因子的产生，是动脉粥样硬化过程中的致炎因子[14]，IL-1β可促进 IL-8 的释放。IL-8 是由单核细胞产生，属于趋化性因子，IL-8 可以诱导单核细胞黏附和聚集到血管内皮的功能，还能使单核细胞牢固地黏附到单细胞层，启动新内膜的形成[15]。IL-33 治疗可增强人血管中ICAM-1 和MCP-1 的表达内皮细胞，并促进白细胞与血管内皮细胞的粘附[16]。此外，IL-33 治疗可促进内皮细胞中炎症因子如IL-6 和IL-8 的表达。IL-33 治疗还通过激活NF-κB 信号传导途径诱导炎症反应[17]。

TNF-α(肿瘤坏死因子): TNF-α是由血管内皮的损伤从而释放的一种肿瘤坏死因子，而TNF-α可促使IL-6 的释放，两者具有协同作用[18]。

MCP-1(单核细胞趋化蛋白1)：血管损伤后引起炎症反应，通过MCP-1 促使单核细胞聚集[19]。支架置人后，血管内皮受到机械刺激，机体会激活免疫系统，诱导单核细胞和巨噬细胞的活化，释放炎症因子，而炎症因子又促使其他细胞活化，从而形成炎症级联反应，加速内膜增生、平滑肌的增殖和迁移，进而导致ISR[18]。

综上，炎症因子对ISR 的影响，我们需要关注的是：①研发组织相容性高的支架，如药膜支架、生物可吸收支架等。②术者操作过程应尽可能避免血管损伤，如选择与血管直径匹配的支架、合适的球囊及其释放压力等。③术后应用药物，如阿托伐他汀、双联抗血小板聚集药物等。总之，避免或者减少炎症反应可降低ISR 的发生风险。

1.3 平滑肌细胞增殖、迁移和内膜过度增生

ISR 伴随着平滑肌细胞向内膜增殖与迁移[20]。现已发现与血管疾病相关的主要有组织蛋白酶B、K、L、S 等[21]。这些蛋白酶能够分解细胞外的胶原蛋白、纤维蛋白等细胞外基质，促使平滑肌细胞迁移，从而导致ISR。但是目前对于组织蛋白酶在支架置人术后的机制鲜有研究，组织蛋白酶的表达是否对平滑肌的增殖和迁移具有密切联系，需要进一步研究。支架置入操作和支架本身对血管壁的刺激，可导致局部炎症反应[22]，在炎症因子的作用下，血管平滑肌开始增殖和迁移，血管内壁损伤部位开始出现增殖细胞和大量的细胞基质，进而内膜重塑[23]。随着支架的更新，目前已有了药物洗脱支架，这类支架与以往的支架相比，最大的优势就是能够抑制内膜增生，支架术后联合抗血小板药物治疗，可减缓ISR 的发展过程，但是这种支架也存在一个重要问题，药膜支架具有细胞毒性，这种毒性能够抑制生理性的内膜增生[24]，因此对于药膜支架需要我们寻找出一种尽可能不影响内膜生理性增生也能避免过度增生的支架。

支架内新生动脉粥样硬化(in-stent neoatherosclerosis ISNA):目前对ISNA 机制研究尚不明确。有研究认为支架段内皮功能损伤是导致ISNA 的重要原因。支架置入后可能会引起血管的损伤。支架置入后的血流动力学改变可能激活内皮细胞再生，促进血管内皮细胞的增生和细胞间黏附分子-1 及血管细胞黏附分子-1 的表达，并导致单核细胞迁移到内皮下，进而转化为泡沫细胞，最终动脉粥样硬化形成[25,26]。

1.4 其他危险因素的作用机制

(1)糖尿病：糖尿病患者支架置入术后ISR 的发生率明显升高。其机制可能是与糖尿病患者内皮功能异常、平滑肌细胞增殖和迁移、凝血与纤溶稳态失衡以及胶原蛋白诱导的血小板聚集反应增强有关。

(2)高血压和吸烟：均是引起动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)发生的重要危险因素。长期高血压使血管壁承受的压力增大，则会引起血管内血管活性物质、肾素和血管紧张素水平升高，进而使血管平滑肌长期维持在较高张力水平，从而加速了AS 的进程，增加再狭窄的发生率[27]。吸烟者ISR 发生比例明显高于不吸烟者，吸烟是AS 和脑卒中的重要危险因素，吸烟可升高纤维蛋白原、增强血小板聚集性、增加血细胞比容、降低HDL-C 和促进动脉粥样硬化。烟草中的尼古丁和 一氧化氮(NO)会导致动脉内皮损伤，引起动脉壁水肿，继而血小板粘附增强，胆固醇沉着，纤维蛋白原升高，同时尼古丁能够促进茶酚胺释放，进而导致动脉痉挛和血液流速减慢，更容易形成血栓[28]。因此术后适当控制患者血压和禁烟以减少动脉狭窄的发生。

2 展望

目前，对脑动脉ISR 的危险因素、预防及治疗研究越来越多。

有研究认为对ISR 预防应该着重多普勒超声等影像技术对再狭窄率的评估以及传统中医药对 ISR 作用的研究，如何降低血管内支架再狭窄的发生率目前仍是脑血管介入治疗面临的难题，但随着脑血管介入治疗的不断进步、壮大，对 ISR 预防的研究一定会有突破性的进展[29]。也有研究表明，对于支架的研究，研发的重点应该是更薄的支架支柱和更具生物相容性的聚合物涂层以及完全可生物吸收的支架[22,23]。

有研究冠状动脉支架术后早期血栓形成的重要预测因素是：支架尺寸过小，残留夹层的存在，受损的TIMI 血流和支架近端或远端的残留病变[30]，类比这些预测因素也可能是脑动脉支架术后血栓形成的预测因素，有待研究。

生物可吸收支架(BRS)主要用于冠状动脉，其优势主要体现为在置入初期提供径向支撑，避免血管弹性回缩和负性重构。支架完全吸收后，解除其对血管的束缚，从而使血管恢复正常舒缩功能。其他潜在优势还包括不影响后期影像检查，不影响旁路移植手术等[31,32]。理论上BRS 也可以消除支架内血栓形成和再狭窄风险[33]。类比BRS 用于脑血管狭窄会有同样的优势，近来对BRS 的研究不尽理想，尚待进一步研究。

Yuan，Yuan 等[34]研究得出，较低的miRNA-143 和miRNA-145血浆水平预示着ISR 的风险较高且预后较差。巨涛等[35]研究得出：血清 miRNA-126 和miRNA-210 水平检测可用于颅内动脉ISR 的诊断和预测，并可能成为该疾病的基因检测指标。由于该实验设计不是完全随机对照试验，仍需开展多中心、大样本的随机对照研究进行证实。估计未来会有更多ISR 的预测指标出现。