急性肺损伤治疗策略的现状与未来

薛 磊

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情的全球流行使得急性肺损伤(acute lung injury，ALI)这一概念再次进入大众的视野。欧洲重症监护医学会(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)于2016年开展了一项国际性、多中心、前瞻性队列研究[1]，来自全球50个国家的459个ICU参与其中；研究结果显示，ICU住院患者ALI发病率为10%，使用机械通气的患者ALI发病率为23%，总体死亡率为40%，轻度、中度、重度ALI患者的死亡率分别为34.9%、40.0%、46.1%。ALI为全球公共卫生系统带来了巨大的挑战，其致病因素复杂，可分为直接因素和间接因素。直接因素包括肺炎、胃内容物误吸、化学物质吸入、肺挫伤等；间接因素包括脓毒症、严重创伤、输血、非心源性休克、体外循环手术、药物滥用等。感染是ALI的重要病因，据统计，肺部感染和肺外脓毒症在ALI所有诱因中的占比为75%[2]。ALI发病过程可分为3个阶段：渗出期、增殖期、纤维化期。渗出期为致病因素作用于机体后24 h内，肺泡巨噬细胞通过模式识别受体识别微生物成分或组织损伤，并分泌促炎细胞因子(如IL-1β、 TNF-α、IL-12)等，引起炎症因子级联瀑布式反应，加重内皮和上皮损伤，增加微血管通透性，导致肺泡水肿，肺功能障碍，通气血流比例失调。增殖期主要表现为常驻成纤维细胞的瞬时扩增，临时基质形成，以及气道祖细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞的增殖、分化。纤维化期的成纤维细胞分泌上皮生长因子和胶原蛋白，当胶原蛋白沉积过多时，即导致纤维化。针对以上病理特点，当前ALI的治疗策略主要为机械通气治疗、药物治疗、干细胞治疗、体外膜肺氧合(ECMO)和中草药治疗等。ALI的治疗方法已取得一部分进展，但目前绝对有效、特异性高的疗法不多。

1 机械通气治疗

机械通气是临床上呼吸系统危重疾病的常规治疗方法，通过保持机体的供氧来维持生命，是当前治疗ALI的经典方法,其临床应用最为广泛，但也可能加重肺损伤。因此，机械通气是“双刃剑”，临床上应注意既要达到治疗效果，又能减少不良反应。机械通气治疗ALI的关键是减少呼吸机相关肺损伤(ventilator induced lung injury，VILI)的发生。机械通气导致VILI的两个主要机制：①直接损伤肺泡细胞，即促进细胞因子释放到肺泡间隙和血液循环；②机械转导机制，即机械通气期间反复拉伸肺泡上皮和血管内皮，将机械刺激转化为生化反应，加重炎症反应。下文将从潮气量(VT)、肺复张、俯卧位通气等方面阐述如何减少VILI的发生。

1.1 低VT 肺保护性通气策略主要是通过降低VT和平台压(pplat)来减少对肺的过度拉伸，从而减少VILI的发生，改善患者预后。美国国家心肺血液研究所于2000年证实，与传统高VT通气相比，低VT通气可使死亡率下降9%，自此，肺保护性通气策略[即VT=6 mL/kg，pplat<30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，合适的PEEP，允许性高碳酸血症] 在临床上得到广泛应用[3]。近年来，有学者发现在肺保护通气条件下患者已经承受了VILI[4]。超级肺保护通气联合体外二氧化碳清除(extracorporeal CO2removal,ECCO2R)治疗通过降低机械通气时的VT(3～4 mL/kg)、pplat、呼吸频率(RR)，可进一步减少VILI发生。同时，ECCO2R可避免通气量过少引起的高碳酸血症和呼吸性酸中毒发生。因此，ECCO2R逐渐成为ALI呼吸支持治疗的研究热点。近年来，ECCO2R技术获得了长足发展，体外回路材料的生物相容性不断提高，双腔肝素涂层导管和超声引导下导管插入技术等的应用大大减少了ECCO2R所致的出血等并发症的发生。尽管ECCO2R在ALI治疗上表现出巨大潜力，但相对繁琐的操作限制了其在临床上的广泛应用，而且ECCO2R的有效性及其益处仍待进一步高质量的循证医学证据支持。

1.2 肺复张 肺复张的基本原理是通过短暂升高跨肺压力重新打开先前塌陷的肺泡，以促进肺泡复张，并通过适当的PEEP维持肺泡开放状态，以改善氧合，减少呼吸过程中肺泡反复塌陷和开放所致的VILI发生。Pensier 等[5]的一项meta分析结果显示，尽管肺复张可显著改善患者氧合，且减少患者抢救次数，但其在改善患者28 d死亡率方面的效果并不显著。当前学界认为，肺复张策略对患者是否有益主要取决于肺可复张性。然而，目前临床医师尚无容易获得且可靠的工具用于床边评估肺复张情况。CT已被用于肺复张的评估研究，但考虑到患者存在转运风险，其临床应用受限。电阻抗断层扫描在评估肺复张方面具有巨大潜力[6]。如果患者伴有肺气肿、肺纤维化等影响肺顺应性的基础病变，则肺复张对提高氧合指标的帮助有限。

1.3 俯卧位通气 俯卧位通气实际上是肺复张策略的一种，通过改变肺水肿重力依赖区域，降低肺充气区域的不均一性，促进塌陷的肺泡复张，减少死腔样通气，从而改善患者氧合及预后。2013年，Guérin等[7]发现，氧合指数(paO2/FiO2)<150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者每天俯卧通气至少16 h，可使90 d死亡率从41.0%降至23.6%，且无实质性的不良影响。2017—2019年，美国胸科学会、ESICM、法国重症监护医学会相继将俯卧位通气纳入成人急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者机械通气临床实践指南，提出paO2/FiO2<150 mmHg的ARDS患者应早期采用俯卧位治疗，每天治疗时间需>12 h，目前已逐渐成为临床治疗ALI的共识。但在临床实践中，俯卧位通气对于医护工作的要求很高，需占用较多的人力资源，故对集中处理大批量危重患者的挑战很大。

2 药物治疗

2.1 他汀类药物 他汀类药物作为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，是人们熟知的有效降血脂药物。在脂多糖致肺损伤后，他汀类药物可促进中性粒细胞凋亡，具有显著减轻肺部及全身炎症的作用。Craig等[8]开展的一项随机临床试验不仅证实了他汀类药物治疗ARDS的安全性，且发现他汀类药物可显著改善患者的肺功能障碍。近年的研究[9]认为，接受辛伐他汀治疗的高炎症亚型ALI(表达高水平的炎症生物标志物)患者的28 d存活率显著高于接受安慰剂治疗的高炎症患者。在临床应用中，他汀类药物最适用于合并高血压、高血脂、动脉粥样硬化的患者，当前仍需通过不断的探索进一步来明确他汀类药物的作用机制、不良反应及其合适的使用剂量,以期为治疗ALI带来希望。

2.2 糖皮质激素 糖皮质激素因其出色的抗炎作用、免疫调节能力在ALI治疗中一直被寄予厚望。甲泼尼龙冲击治疗就是预防ALI试验中首批被测试的治疗方法之一[10]。但目前的证据并不支持用大剂量糖皮质激素治疗ARDS患者。近年来，部分学者认为早期低剂量糖皮质激素治疗可降低患者院内死亡率，且延长其使用时间不会增加院内感染的发生风险[11]。低剂量糖皮质激素也被应用于COVID-19的治疗中；研究[12-13]结果表明，早期小剂量糖皮质激素治疗可显著降低COVID-19患者28 d死亡率，减少呼吸机治疗天数。目前对于呼吸机能够维持氧合的患者，即便呼吸机的参数指标较高，并不主张常规使用糖皮质激素，如需要使用，必须在抗生素“保驾”下，小剂量、短期使用。

2.3 神经肌肉阻滞剂(neuromuscular blockers ，NMB) NMB改善患者氧合的途径：①与镇静药物协同作用降低患者氧耗；②通过麻痹呼吸肌群，实现患者与呼吸机之间的人机同步，降低患者呼吸功，从而改善氧合；③NMB的潜在抗炎作用。在2010年一项纳入340例重症ARDS患者的多中心临床试验中，与未使用顺式阿曲库铵的深镇静患者相比，早期(48 h内)输注顺式阿曲库铵可提高患者28 d存活率，减少呼吸机治疗天数[14]。然而，美国国家心肺血液研究所于2019年开展的相似的多中心随机对照研究[15]结果显示，与对照组采用浅镇静相比，试验组在48 h内予深镇静联合NMB治疗未能降低ARDS患者的病死率。深镇静是否加剧肺损伤可能是导致两个相似试验不同结果的重要原因。尽管当前早期使用NMB联合深镇静治疗ALI仍存争议，在指南中也仅为证据质量2B(弱推荐)，然而当ALI患者可能因自主呼吸过强而加重肺损伤时，仍应考虑使用NMB来抑制自主呼吸以实现肺保护。

3 干细胞治疗

间充质干细胞(mesenchymal stem cell，MSC)在ALI治疗方面有望取得突破性进展，其具有五大优势：①有多谱系分化能力；②来源广泛；③低免疫原性；④抗炎、免疫调节等多重效应；⑤伦理道德层面争议少[16]。MSC主要通过免疫调节(促使免疫细胞向抗炎表型转化)、抗炎(抑制炎症因子释放、促进抗炎因子释放)、抗菌(释放抗菌肽LL-37等)，以及肺泡结构修复[分泌血管紧张素-1(Ang-1)、角质形成细胞生长因子(keratinocyte growth factor,KGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)等促进修复] 等机制治疗ALI。2020年，在武汉开展的一项临床试验应用人脐带血MSC治疗发生急性严重呼吸衰竭的COVID-19患者，结果证实MSC在增加患者28 d后肺部容积、提高最大肺活量、延长6 min步行试验距离等方面的效果显著[17]。但是MSC广泛应用于临床仍存在诸多疑问，如致瘤可能、最佳剂量、干预途径、干预时机、保存方法、体内生存能力等[18]。大量证据表明，MSC的细胞外囊泡(EVs)可承载MSC大多数功能，如损伤修复、再生、免疫调节等，且具备性质稳定、可大规模制备的优点，还可作为药物载体开展联合治疗，EVs用于治疗ALI的方法也在积极探索中[19]。相信随着临床前研究和临床研究的深入推进，干细胞治疗能够成为治疗肺损伤的有效方式。

4 ECMO

ECMO是通过提供足够的气体交换，快速纠正患者低氧血症和高碳酸血症，显著改善患者呼吸窘迫，从而减少强烈自主呼吸导致的巨大跨肺压变化及相关肺损伤，为原发病的治疗提供时间窗。同时，ECMO允许更低的机械通气支持力度，包括VT≤4 mL/kg、RR≤10次/min、pplat≤24 cmH2O、驱动压≤24 cmH2O等，从而减少VILI的发生。

ECMO在临床上获得广泛应用与2009年的两个事件相关:①甲型H1N1流行性感冒大流行期间，来自法国、意大利、英国等多个国家的观察队列报告表明，ECMO用于治疗严重ARDS患者时，死亡率远低于预期(21%～36%)[20]；②发表于Lancet的一项多中心随机对照试验(CESAR trial)结果显示，ECMO组患者的60 d死亡与严重致残率(37%，33/90)显著低于常规治疗组(53%，46/87)[21]。2018年，Combes等[22]开展的一项针对重度ALI患者的随机临床试验结果显示，ECMO组的死亡率(35%，44/124)显著低于常规治疗组(45%，57/126)，该试验经贝叶斯分析和meta分析后的结果表明，ECMO对重度ALI患者有益。现有的临床个案报道中，ECMO已经显现出其治疗的有效性、降低早期死亡率的确切性，如能降低其治疗费用将有助于推进该项治疗方式在临床上的推广应用。

考虑到人力和资源限制，将ECMO广泛应用于ALI患者的治疗，对任何国家的卫生系统来说都是一个巨大考验。因此，ECMO的使用需要严格把握指征。Combes等认为，当患者已经接受常规治疗(保护性机械通气和俯卧位通气)且治疗无效后，满足以下指征的患者可接受ECMO 治疗：paO2/FiO2<50 mmHg超过3 h，或paO2/FiO2<80 mmHg超过6 h，或pH<7.25且paCO2≥60 mmHg超过6 h。当患者发生严重右心衰竭或其他严重失代偿时，则应尽可能避免使用ECMO。

尽管ECMO在临床上的应用越来越广泛，但其改进空间还很大，如针对其出血倾向是否要补充抗凝剂及抗凝的最佳方案等尚存争议[23]。Lebreton等[24]提出，在ECMO环路中增加细胞吸附剂(可吸附血液中的细胞因子)，可显著减少患者血清中的IL-6等促炎因子。关于该策略是否可以通过抑制炎症反应来改善患者预后，则有待于正在进行的随机、多中心对照试验进一步证实。

5 中草药治疗

中草药及其有效成分可针对ALI发病过程中炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等多环节进行阻断，具有多途径、多靶点的特点；同时，中草药及其有效成分作为天然提取物，具有安全、不良反应小的优势。近年来，一大批中草药包括紫杉醇、银杏内酯C、柚皮苷、川芎嗪、灵芝多糖等在动物实验中表现出显著的抗炎、抗氧化效应，为ALI治疗研究提供了新思路、新方向。但中药制剂也有其局限性，当前大部分中药制剂还停留在动物实验阶段，其有效性尚待进一步临床试验明确。循证医学证据的缺乏限制了中草药的应用，希望研究者能够提取出有效成分，并证实其有效性，从而为中草药治疗ALI的应用提供依据。

6 总 结

在全球范围内，ALI的发病率、死亡率仍居高不下，目前尚未发现关于ALI的特效疗法，给世界各国带来了沉重的公共卫生负担。但经过半个多世纪对ALI的研究和探索，人们对ALI的发病机制、病理生理学特点、临床表型等的认识正在不断进步，关于ALI的治疗方法也在不断发展，ECMO、中药制剂、干细胞治疗等方法表现出巨大潜力。有学者应用计算机技术合成新型的小分子化合物，也有学者提出精准医疗的概念(即将ALI这一异质性综合征进行分类、分层，根据患者自身ALI表型及其严重程度，实现个体化治疗)，这些均为肺损伤治疗的有益尝试。相信随着对ALI研究的不断深入，其诊治方法一定会取得突破性进展。