腹腔镜-内镜联合手术治疗早期胃癌的实践和探索：理念的转变和技术的创新

赵 刚 朱纯超 曹 晖

进入21世纪，随着居民对健康重视程度的增加和内镜诊断技术的不断进步，我国早期胃癌(early gastric cancer，EGC)的诊断率大幅度提高，但仍显著低于日本和韩国，故我国的胃癌总体诊治水平和患者生存率仍亟待提高。日本和韩国胃癌外科医师开展的EGC手术治疗方式由最初的D2标准根治手术，发展为现在主流的D1和D1+的缩小手术，再到内镜医师提出并实施的包括内镜黏膜下剥离术(endoscopic mucosal dissection，ESD)在内的各种局部手术，经历了从单一强调传统开放性手术标准化根治，到精准化、个体化，强调根治和功能保留并重的变化过程。功能保留性胃切除术(function-preserving gastrectomy，FPG)的提出、应用和发展，将功能保留的新理念引入胃癌外科医师在EGC手术治疗的实践中。其中较为典型的保留幽门胃切除术(pylorus-preserving gastrectomy，PPG)和近端胃切除术(proximal gastrectomy，PG)等手术方式已在中国、日本、韩国等国家开展。诚然，上述手术的成熟开展对EGC患者术后的胃功能保留起到积极作用，但因手术适应证较狭窄、可能存在过度切除胃组织和清扫淋巴结，在术后功能保留效果、生活质量改善等方面仍存争议；此外，这些手术对术者的技术要求较高。基于对EGC临床病理特征，尤其是淋巴结转移特征的深入研究，传统的FPG手术方式有着进一步精准改良的空间。日本和韩国的学者在21世纪初即提出采用腹腔镜-内镜联合手术(laparoscopy-endoscopy cooperative surgery，LECS)对EGC患者进行胃局部切除和区域淋巴结清扫，并对相关的胃切除和淋巴结清扫问题进行研究。经过大量的临床实践和经验总结后认为，应用LECS进行胃局部切除和区域淋巴结清扫可能是未来EGC手术重要的发展方向。

1 LECS治疗EGC的提出和发展

早在《日本胃癌治疗指南》第1版中就提出了EGC缩小胃切除术的概念，之后逐渐完善的D1和D1+清扫范围的手术方式，以及PPG作为定型手术方式纳入指南，EGC的外科治疗范围逐渐缩小。随着腹腔镜技术的发展，以及诸如JCOG0912和KLASS-01等各项临床研究的认证，使EGC的外科治疗趋向微创化、精准化。另一方面，在EGC的内镜治疗技术逐步成熟后，ESD在适应证范围内的疗效已得到证实，其适应证呈逐步扩大趋势。JCOG0607研究[1-2]证实，在分化型T1a期EGC中，对于>2 cm的非溃疡型和<3 cm的溃疡型分化型EGC采用ESD治疗安全且有效，已成为ESD的绝对适应证。而关于ESD相对适应证的临床研究中，正在进行的JCOG1009/1010研究[3]有望验证ESD治疗<2 cm未分化型T1a期EGC的疗效，从而扩大了ESD在EGC中的应用范围[4]。从外科医师或内镜医师的治疗方式和临床研究的趋势来看，在精准分期评估的前提下，EGC的手术范围不断缩小，需行淋巴结清扫的EGC患者逐渐减少。

腹腔镜手术和内镜手术解决了各自领域一部分EGC患者的有效治疗问题，但仍有很多EGC患者病灶的临床病理学特征和淋巴结转移风险介于两者之间。外科医师根据指南仍会对这部分患者行过度胃切除和淋巴结清扫，而FPG对患者实际的临床获益，尤其是生活质量的改善并不能得到广泛的认可；而因缺乏有效的干预手段，内镜医师对这部分EGC患者可能存在的淋巴结转移无能为力；这种双方在EGC治疗方面存在的问题和各自的局限性，最终促成了胃癌专科医师之间的合作。2008年，日本的Abe等[5]首次报道了采用腹腔镜辅助的内镜下全层切除术(endoscopic full-thickness resection，EFTR)治疗EGC，理论上对于符合ESD适应证的EGC，LECS切除胃壁全层的手术方式在肿瘤的垂直切缘和水平切缘均能达到根治肿瘤的效果。2012年，Nunobe等[6]提出了LECS的概念，通过LECS对病灶范围较广的EGC行腹腔镜辅助下EFTR，取得了较好的疗效。而韩国的Hur等[7]则应用前哨淋巴结引流区(sentinel lymphatic basin，SLB)的概念，在LECS行EFTR的基础上，同时行前哨淋巴结引流区清扫(sentinel basin dissection，SBD)术治疗EGC。从LECS手术方式的提出和实践可以看出，对EGC进行准确评估、精确定位、精准切除和淋巴结清扫才能在保证彻底根治性切除肿瘤的同时，有效保留胃的生理功能。采用LECS行局部胃切除和区域淋巴结清扫是对EGC病灶进行全层切除，该手术方式较ESD更能保障垂直切缘的安全性；此外，在腹腔镜辅助下的EFTR不仅能全层切除病灶，缝合胃壁缺损，还弥补了单纯内镜下无法清扫淋巴结的缺陷。

另一方面，前哨淋巴结导航手术(sentinel node navigation surgery，SNNS)的提出，使EGC的区域淋巴结清扫找到了理论上可行的途径。随着示踪剂的发展和淋巴结显影技术的不断进步，SNNS技术日渐完善，中日韩三国已逐步将SNNS技术应用于EGC治疗的实践中，其中韩国学者走在了世界的前列。韩国的淋巴结导航定制手术(sentinel node navigation orient tailored approach，SENORITA)研究组开展的SENORITA系列研究[8-9]是其中重要的研究之一。该系列研究中局部胃切除正是采用了LECS的方式，代表着未来EGC手术重要的发展方向。

2 LECS的肿瘤切除方法探索

Abe和Nonube等提出的双镜联合行EFTR，是在内镜下定位病灶和标记切除范围，在腹腔镜辅助下经内镜行胃壁全层切除，再通过腹腔镜缝合缺损的胃壁或使用器械将其关闭。对于胃壁全层切除的手术方式，日本学者Goto等[10]和韩国学者Han等[11]对胃腔暴露后肿瘤细胞播散情况进行研究，强调了对EGC只有采用胃腔非暴露的方式进行切除，才能最大程度保证肿瘤学的安全性。

为了解决双镜联合胃局部切除手术中的胃腔暴露问题，日本和韩国的学者提出了多种非暴露的胃局部切除方式。

日本学者Inoue等[12]和Goto等[13]分别报道了两种较新颖的非暴露肿瘤局部切除技术：非暴露技术腹腔镜-内镜联合入路肿瘤切除术(combined laparoscopic and endoscopic approach for neoplasia with a non-exposure technique，CLEAN-NET)和非暴露内镜下胃壁翻转术(non-exposed endoscopic wall-inversion surgery，NEWS)。这两种手术方式利用LECS较好地解决EGC局部切除过程中的胃腔暴露问题。CLEAN-NET于腹腔镜下切开浆肌层，保留黏膜层的完整性，借助黏膜层的延展性将肿瘤突出于胃壁外，使用切割闭合器行全层切除和闭合。NEWS则先于内镜下在病灶周围进行标记，再于腹腔镜下切开浆肌层，以缝线缝合，使肿瘤自然凸向胃腔内，凸起于胃腔中剩下的肿瘤黏膜层和黏膜下层则行ESD。韩国国立癌症中心内镜医师Kim等[14]于2015年报道了非暴露双镜联合简单缝合全层切除术(non-exposure endolaparoscopic full-thickness resection with simple suturing technique，NESS-EFTR)，并将启动SENORITA 3研究以验证NESS-EFTR的疗效。这种切除方式与NEWS相似，但省略了腹腔镜下切开浆膜的步骤，简化了手术步骤，使非暴露胃局部切除技术更具可行性，且易于推广。

以上介绍的双镜联合非暴露胃局部切除术各具优缺点。与传统的胃切除术相比，双镜联合非暴露胃局部切除术具有创伤小、手术时间短、术中出血少等优点，通过内镜和腹腔镜的双重定位，能确保EGC病灶的完整切除，也能最大限度地保留正常胃壁组织。然而，让胃癌外科医师接受新颖的手术方式，从观念上和技术上都需要较长的适应过程和技术哺育期。需要强调的是，对于拟行胃局部切除手术的EGC，应进行严格精准的术前评估和术中切除范围判断，以确保完整切除肿瘤病灶，避免术后局部复发。

3 LECS术中淋巴结清扫的策略和进展

淋巴结清扫是EGC行LECS中至关重要的问题，淋巴结清扫的可及性、可行性是LECS相对于内镜下治疗无法比拟的优势。EGC患者存在一定比例的淋巴结转移率，T1a期EGC患者的淋巴结转移率为2%～5%，T1b期EGC患者的淋巴结转移率为6%～20%。如何进行区域淋巴结清扫才能达到肿瘤根治的效果，且不因过度清扫淋巴结导致静脉回流障碍和迷走神经损伤等发生，从而影响胃功能，是胃癌外科医师正在积极探索的问题。前哨淋巴结(sentinel node，SN)是EGC局部切除手术中淋巴结清扫时涉及的重要概念，SN是原发肿瘤引流区域淋巴结中的特殊淋巴结，是原发肿瘤发生淋巴结转移必经的第1站淋巴结，有阻止肿瘤细胞从淋巴道扩散的作用。对于胃癌来说，SN是指原发肿瘤淋巴引流的第1站，是最有可能发生转移的淋巴结[15]。胃周淋巴引流管路复杂，一片区域内存在多个淋巴结相互沟通，故SN不应被定义为一个单独的淋巴结[16]。因此，有学者提出前哨淋巴引流区(sentinel lymphatic basin，SLB)的概念[17]。在胃癌中发现的SLB通常沿相应动脉伴行的5个部分，与不同部位的胃癌相对应，已经被分类和定义，包括胃左动脉区(l-GA)、胃右动脉区(r-GA)、胃网膜左动脉区(l-GEA)、胃网膜右动脉区(r-GEA)和胃短动脉区(p-GA)。不同的SLB包含不同组别的胃周淋巴结，术中可结合SN的显影进行判断。对于SN概念应用于胃癌手术，日本学者在20世纪末进行了大量的研究，并有一个认识转变的过程。1999年，Maruyama等[18]认为，胃癌淋巴引流复杂，且存在跳跃转移的可能性，故认为在当时该研究开展基于SN的缩小手术为时尚早。2009年进行的JCOG0302研究中，采用术中单示踪剂显影、单层冰冻病理学活组织检查(简称活检)的SN活检假阴性率过高(46%)，研究在2013年被建议终止。然而，同年Kitagawa等[19]的多中心前瞻性研究结果显示，采用99Tcm和亚甲蓝双示踪剂进行SN显影，淋巴结显影的灵敏度和特异度分别为93%和99%，假阴性率仅为3.4%，初步证实了胃癌手术中应用SN的概念具有可行性。而在后续的SENORITA研究[20]中，采用99Tcm和吲哚箐绿(indocyanine green, ICG)双示踪剂进行SN显影，假阴性率仅为0.5%。

理论上通过SN的识别、活检能够判别整个SLB的肿瘤转移情况，并指导术中精确清扫区域淋巴结。随着对胃癌SN研究的不断深入，基于SN的SNNS的概念被提出并付诸实践。对术中SN活检阴性的患者进行SN的清扫被认为是安全可靠的，一旦SN活检确认存在肿瘤转移，则应行传统的标准胃切除术。

4 LECS联合SNNS的相关临床研究解读

为了观察SNNS的临床疗效，并验证其安全性，韩国首尔大学医院Park等[21]进行了一项单中心单臂二期研究。该研究采用99Tcm和ICG双示踪剂进行SN导航，切除方式包括节段切除、部分切除、楔形切除和术中ESD；共入组113例肿瘤直径<4 cm的胃癌(cT1N0)患者，最终100例患者纳入研究。该研究的主要和次要终点的分析结果显示：与术后病理学检查结果对比，术中病理学假阴性率为2.24%；SNNS术后生活质量评分优于传统腹腔镜远端胃切除术；SN阳性组和阴性组术后3年无复发生存率(relapse-free survival，RFS)分别为96.6%和100.0%(P=0.374)，术后3年总生存率分别为97.7%和100.0%(P=0.418)。该研究的最终结论：SNNS在cT1N0M0的EGC患者中的肿瘤学安全性可靠，SN活检是预测EGC转移状态的有效工具；对于SN阴性患者行非标准局限胃切除术时更应注意病灶局部切除的完整性，以避免局部复发；同时，建议对局部复发的患者采用标准肿瘤切除手术行再次治愈性切除。总体而言，上述研究结果基本肯定了SNNS应用于EGC治疗的可行性和安全性，并为后续的多中心临床研究提供了较为重要的数据依据。

前文所述的SENORITA研究[20]是在Park等这项单中心单臂二期研究的基础上，于2013年发起的一项多中心Ⅲ期临床研究。SENORITA研究是一项非劣效性研究，旨在评估腹腔镜胃保留手术联合SBD的远期肿瘤安全性。研究选择了ESD绝对适应证之外、肿瘤直径≤3 cm、cT1N0的胃癌患者随机进入试验组(LECS联合SNNS组)或对照组(腹腔镜标准胃切除组)。研究共纳入580例患者，均采用99Tcm和ICG双示踪剂进行SN导航；其中，试验组的肿瘤切除方式均为非标准的缩小手术方式，包括节段胃切除、楔形切除、局部全层切除和ESD等。研究的短期结果已于2020年4月发表，试验组和对照组术后并发症发生率分别为15.5%和19.0%，三级以上并发症发生率分别为5.0%和5.9%，试验组效果非劣于或优于对照组患者。关于该研究长期随访结果的文章尚未正式发表，但在2020年美国临床肿瘤学会(American Society of Oncology，ASCO)会议上进行了交流，试验组和对照组3年RFS分别为91.8%和95.5%，未达到研究设计的非劣性界值。研究中，对肿瘤复发患者行手术治疗，试验组和对照组术后3年总生存率分别为97.6%和99.2%，术后3年疾病特异性生存率(disease-specific survival，DSS)分别为99.1%和99.5%；两组间的差异均无统计学意义。从目前发布的信息来看，SENORITA研究中试验组虽未达到研究之初设定的非劣性界值，但个别复发的患者通过再次手术完全可以补救局部复发事件，对术后总生存率和DSS无不利影响，而绝大多数患者胃功能的保留和生活质量均有明确的获益。此外，该试验组患者从随机入组到最终成功行LECS联合SNNS，其中剔除了术中探查发现显影失败、怀疑淋巴结转移、术中出血、切缘阳性，残胃变形等因素导致SNNS失败，以及术后因肿瘤分期>T1期、切缘阳性、淋巴结转移、并发症、残胃变形等进行补救手术的患者，整个过程提示在进行LECS之前，对EGC的精确诊断和评估是非常重要的环节。

5 总 结

近年来，胃癌外科医师和相关领域的学者们不断尝试探索通过LECS技术进行局部切除+区域淋巴结清扫的方式实践EGC精准化、个性化、功能保留的理念。有些手术的方式、方法、效果尚在等待高级别循证医学证据的确认，真正的胃功能保留手术正是植根于精确评估、精准化手术的理念之中，器械设备和技术的发展也会使这种手术的操作性更强，从而成为未来EGC外科治疗的发展趋势。