肌萎缩侧索硬化之治疗前瞻及其发病机制分析——兼论所谓“纯感觉型吉兰-巴雷综合征”的鉴别诊断

张海鹏，王志湖，姜龙，陈生弟，杜长生，杨明川，杨子军 （.涿鹿县医院神经外科ICU，河北 张家口 07600；2.涿鹿县医院放射医学与应用物理研究所，河北 张家口07600；.上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科，上海 20002；.解放军总医院第三医学中心神经外科，北京0009；.河北省涿鹿县中医院神经外科，河北 张家口 07600）

提要：提出小剂量甲状腺素、麻黄碱和阿米三嗪及氨茶碱、VB12治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）,提出慎用其“首选”药“利鲁唑”；提出ALS可能与运动神经元甲状腺素受体表达减少有关。提出脊髓亚急性联合变性之未累及侧索型是所谓“纯感觉型吉兰-巴雷综合征”的首要鉴别诊断，并对许贤豪学者等提出商榷。

0 引言

肌萎缩侧索硬化（ALS）在欧美发病率较高，其在国内属较罕见疾病，但属于成人运动神经元病最常见的类型；但与儿科脊髓性肌萎缩不同的是，ALS迄今尚无药物可逆转其病程。因此，兹探索其治疗就很有必要。

1 氨茶碱与麻黄碱

氨茶碱既可增加骨骼肌（包括呼吸肌）的肌力[1]，又可兴奋神经组织[1]；并通过强力舒张支气管平滑肌增加“肺活量”[1]。因此可用于ALS治疗[2,3]，可单用或与β-2受体激活剂特布他林（博利康尼）合用。早在2000年以前的国外专著《周围神经外科学》已提出氨茶碱可改善周围神经功能，我们将其应用于创伤性颅内血肿、脑卒中患者，收到较好疗效。需注意的是，该药的注射剂静脉快速输注可致血压下降、心脏骤停，因此推荐口服，0.2～0.4g（60公斤体重,起始剂量0.2g），每晨一次；为预防碱中毒，可服用少量食醋（乙酸溶液）或补充抗坏血酸（维生素C）。氨茶碱（可扩张冠状动脉[1]）与血管紧张素转换酶抑制剂可合用于左心衰/心源性哮喘（而洋地黄类易中毒且升高血压）；氨茶碱单用或与特布他林合用可防治阿尔茨海默病，亦为恶性肿瘤之现代整体治疗的重要组成部分[2]，尚可纠正ALS低氧血症所致的高乳酸血症；氨茶碱尚增加肾脏血流量、提高肾小球滤过率[1],因此可预防低氧血症导致的肾前性肾衰[4]。其尚可预防肺心病及用于横纹肌细胞溶解症、ARDS包括肺/脑脂肪栓塞的辅助治疗。

麻黄碱（复发茶碱麻黄碱片，每次2片，晨、中午各一次）有较之于氨茶碱更好的兴奋神经及增加肌力、肺活量作用，而其与“都可喜”（国内已停产）或尼莫地平合用可抵消其升血压作用。

2 阿米三嗪

当ALS患者的呼吸肌相关运动神经元受累时，可用呼吸兴奋剂阿米三嗪（“都可喜”的主要成份）[2,3]，必要时加以吸氧。此可推迟无创呼吸机的应用时间。服用少量食醋或补充VC则可代偿该药导致的呼吸性碱中毒。阿米三嗪亦用于神经胶质瘤等肿瘤的治疗[5]。

3 小剂量甲状腺素[3]

糖尿病患者可出现ALS的并发症[6]。此客观上提示，ALS很可能与能量代谢障碍有关；糖尿病亦与甲状腺功能减退（甲减）特别是亚临床性甲减有关，而神经细胞是氧化磷酸化最旺盛的细胞，因此推测ALS可能与运动神经元甲状腺素受体（包括细胞核受体）表达减少有关[3]。小剂量甲状腺素（12.5微克左甲状腺素钠即四分之一片，每两日一次，维持静息心率在80～100次/分）不仅促进线粒体有氧呼吸，而且促进神经干细胞分化（进而修复神经系统）[3,5]。甲状腺功能减退可致轻度贫血[7]而且严重的甲减可导致再生障碍性贫血[8]（三系干细胞受累），此客观上有力地证实甲状腺素在干细胞分化中的重要作用。需注意的是，缺氧可诱导神经干细胞增殖[9]，因此ALS患者一般并不缺乏神经干细胞。而从甲减可致肌肉软弱无力及动作迟缓[10]（及痴呆）看，甲状腺素还可以增加肌力、兴奋运动神经元。应用甲状腺素需注意补充维生素B1及镁、钾，以雷尼替丁预防消化性溃疡，必要时以康力龙类防治负氮平衡[5]。

甲状腺素（及阿米三嗪）至少可能在一定程度上逆转ALS病程，其促进线粒体有氧呼吸、增加ATP的供给，尚可为ALS基因突变的修复提供足够的能量[5]。小剂量甲状腺素还可用于阿尔茨海默病等神经系统变性疾病、创伤性颅内血肿和脑卒中的后遗症包括持续性植物状态、线粒体脑肌病等等[11]。其最大剂量不能超过亚临床性甲亢水平（即促甲状腺激素TSH未降低）[5]。

检索PubMed等国内外文献，尚未发现上述药物用于ALS等运动神经元病。

4 磷酸肌酸钠

该药可为骨骼肌、心肌和神经细胞提供应急能量[11]。

5 亚急性联合变性（SCD）的防治：兼与许贤豪学者等商榷

ALS的缺氧可刺激肾脏细胞分泌低氧诱导因子（HIF），进而肾脏细胞分泌促红细胞生成素增多，导致血液红细胞增多、红细胞压积增高，对后者可用以双嘧达莫（“潘生丁”）。

更重要的是，由于ALS的缺氧刺激造血，加强了造血系统对神经系统维生素B12的竞争，导致神经系统VB12的相对缺乏，诱发脊髓SCD。对这种特殊类型的SCD，笔者早在2009年即已经提出[12]；可能因为VB12缺乏相对轻（血液VB12检测多正常），这种类型的SCD可不累及侧索，此系SCD误诊漏诊的重要因素[13,14]，但2020年“中国亚急性联合变性诊治共识”[15]并未提到SCD这种并不罕见的类型。301医院黄旭升[16]报告的32例临床“确诊”的SCD,其中“深感觉减退30例”，那么深感觉未减退的另外2例“SCD”是如何确诊的？已知后索受累是SCD的核心表现与必要条件[17]。著名学者许贤豪教授等[18]报告1例“纯感觉型吉兰-巴雷综合征（GBS）”：“入院后给予强的松( 60mg, 1次/日)以及对症治疗后症状有所改善,麻木减轻,但双腕以下、膝以下仍有手套、短袜样痛觉减退[18]”——可见糖皮质激素疗效欠佳，而“躯体感觉诱发电位示左侧N20波幅降低,双侧N37波幅降低[18]”,因此我们认为其属脊髓SCD的未累及侧索型的可能性更大（其“慢性胃炎”亦加增SCD风险），但“中国吉兰-巴雷综合征诊治指南2019”[19]却未提及“纯感觉型GBS”与这种类型的SCD进行鉴别。需注意的是：在此二者鉴别中，非重度的脑脊液蛋白-细胞分离是支持SCD的[14]；GBS对运动神经特别是神经根有较高的选择性，“纯感觉型GBS”即使存在，也是十分罕见的，因此诊断之（及急性运动感觉轴索性神经病）应十分慎重[13,14]。

总之，ALS患者应常规补充VB12，预防缺氧所致的SCD。

6 转基因治疗——分子外科

在2016年的文献[20]中，笔者已提出以重组脊髓灰质炎病毒为载体，靶向运动神经元的转基因疗法，目的基因可用抗凋亡蛋白等等。国外及北大三院学者发现ALS系TDP-43和NF-kBp65两种蛋白协同使小胶质细胞释放炎性因子导致神经元死亡[21]，然而，其无法解释对运动神经元的高度选择性。

研究家族性ALS的分子遗传学包括表观遗传学，有助于揭示其发病的共同的关键分子细节。ALS运动神经元及胶质细胞是否存在Tau蛋白过度磷酸化亦值得研究。

7 其它治疗药物

（1）部分ALS患者有超氧化物歧化酶1（SOD1）基因变异，而补充锌元素可增加SOD的活性[11]，利于清除自由基。（2）目前依达拉奉已经准入ALS临床，但副作用（肾损害）较大，尽管氨茶碱有助于预防其肾损害，但我们更建议以维生素C(2g/日)及654-2（10-15mg/日）消除自由基。654-2尚可改善脊髓供血，二甲基硅油等则可防治654-2所致的便秘。（3）粒细胞集落刺激因子[11]可能对ALS运动神经元修复有效。（4）需指出的是，ALS的“首选”药“利鲁唑”效果并不理想。该药基于谷氨酸毒性致ALS假说。如果ALS主要由谷氨酸毒性所致，那么为何感觉神经元、中间神经元不受累及？如果ALS主要由谷氨酸毒性所致，则NMDA受体拮抗剂“美金刚”同样对ALS有效，而价格远较利鲁唑低廉。需注意的是，我们认为，ALS继发的痴呆既与低氧血症有关，亦不排除与应用利鲁唑有关[11]。（5）乙酰胆碱酯酶抑制剂（如卡巴拉汀）对ALS有何影响——亦值得研究，1920年代杰出神经生理学冯德培先生率先发现神经-肌肉接头的递质是乙酰胆碱。（6）胞二磷胆碱以及神经节苷脂（但后者可能诱发GBS）可用于ALS，阿尔茨海默病等的治疗。（7）而尽管有报告神经生长因子（诺奖成果）对神经组织修复有促进作用，但其是否能透过血脑屏障尚不清楚。（8）对ALS继发的感染，建议首选头孢三嗪（罗氏芬），其依据是该药对ALS治疗有益[22]。此外，补充肌苷有助于抗体的产生，有一定的增加免疫力作用。（9）小剂量金刚烷胺可改善患者的精神状况[23]。