心肌淀粉样变性1 例及文献学习

杲冬，赵燕，张培影

(南京中医药大学附属徐州市中心医院，江苏 徐州)

1 临床资料

患者朱某，男性，67 岁，因“阵发胸闷、气短20 年，加重3 天”入院。患者于20 年前开始出现胸闷气短，常于活动后出现，休息后减轻，无明显胸痛，未行特殊诊治，活动能力呈进行性下降趋势。半月前于外院行冠脉造影提示冠脉血管未见明显狭窄。3 天前因受凉后出现胸闷气短加重，伴腹部、双下肢及生殖器水肿，咳嗽咳白痰。既往有“脑梗塞”及“房颤”病史，无高血压及糖尿病等病史，入院查体：BP：100/60mmHg，憋喘貌，全身水肿明显，颈静脉怒张，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，肺底可闻及湿啰音，心率57 次/ 分，律不齐，下肢水肿，肛门、直肠及外生殖器水肿。实验室检查：B 型钠尿肽(BNP) 测定 1334.1 pg/mL；游离血清轻链蛋白分析：轻链(κ)1.76 g/L，轻链(λ)1.19 g/L，κ/λ 1.48。血常规、尿常规、粪便常规、甲功三项、糖化血红蛋白、降钙素原等未见明显异常。常规心电图(图1)：心房颤动，异常Q 波(Ⅱ、Ⅲ、aVF、V2)，r 波递增不良(V3、V4)，部分导联ST-T 改变。胸部CT：两肺散在炎症，两侧胸膜腔积液，伴左肺下叶部分膨胀不全，上纵膈淋巴管囊肿/ 心包上隐窝积液。心脏彩超示：左房前后径46m，左室前后径50mm，EF=42%，双房增大，心室内径正常，左室心肌厚度普遍增厚，运动幅度普遍减低，房颤，心功能不全，左室壁增厚，主动脉瓣、二尖瓣退行性病变，二尖瓣、三尖瓣轻度反流。考虑其近期冠脉造影未见冠脉狭窄，排除缺血性心肌病，遂予以进一步检查，心脏MR 平扫+增强提示：左心功能不全，室间隔后部壁增强，左室壁弥漫性强化，右室游离缘强化，双心房壁强化，考虑心肌淀粉样变可能性大。ECT 静息心肌显像提示( 图2)：心脏放射性低于胸骨，高于肋骨，心肌淀粉样变显像阳性，H/CL=1.94(＞1.5)。考虑患者心肌淀粉样变性可能性大，拟行心肌穿刺活检予以确诊并行基因检测确定基因型，患者拒绝。根据临床症状与影像学检查结果基本可确诊为：心肌淀粉样变性(ATTR 型)，心功能不全，心律失常。予以呋塞米注射液及螺内酯利尿减轻心脏负荷、降低心肌耗氧，琥珀酸美托洛尔缓释片控制心律失常，达比加群酯及硫酸氯吡格雷抗凝，抗感染等对症治疗。患者平均血压正常偏低，应用AECI 或ARB 类药物时易发生低血压，未予以应用。患者经治疗后自诉胸闷气短症状较前好转，全身水肿逐渐消退，复查B 型钠尿肽(BNP) 测定：970.6 pg/mL，心脏彩超( 图3)：EF=52%，左房增大，余房室内径正常，左室壁增厚回声增粗增强，左室舒张功能减低，复查结果较入院时好转。患者好转出院后，1 月、3 月随访结果显示，患者规律服药，胸闷气喘症状未再发作，下肢水肿未再发作，病情控制平稳。

图1 患者常规心电图

图2 患者心肌核素显像

图3 患者超声心动图

2 讨论

心淀粉肌样变性(cardiac amyloidosis， CA)是一种心肌浸润性病变，是由于多种低分子量亚单位蛋白质构象上的β 折叠，形成不可溶的淀粉样纤维在心肌细胞外发生沉积，导致心肌结构和功能异常[1]。CA 现有的常见临床分型为AL 型(原发性淀粉样变)和ATTR 型(转甲状腺素淀粉样变)[2]。AL 型由浆细胞病引起，与免疫球蛋白轻链片段沉积相关。ATTR型是由于TTR(前体蛋白)在心脏沉积导致，TTR 分为野生型(老年性淀粉样变，ATTRm 型)和突变型(遗传性淀粉样变，ATTRwt 型)，可通过相关基因检测加以区别[3]。

CA 在临床中较为罕见，诊断困难，容易出现误诊和漏诊，延误治疗，患者死亡率较高[4]。CA 临床症状主要表现为心力衰竭、低血压、心律失常或传导阻滞导致的晕厥、心肌缺血等心血管系统症状，以及顽固性腹水、胸腔积液、蛋白尿、少尿或者无尿的肾衰竭、肝脾脏肿大、腕管综合征、巨舌、“肩垫”征等其他系统症状。CA 临床症状复杂多样，其确诊依赖辅助检查。

心内膜下心肌穿刺活检是诊断CA 的金标准，准确率接近100%，采用刚果红染色法呈典型苹果绿双折射表现，但是此种穿刺操作困难，容易出现心室穿孔、心包填塞，患者接受度低，临床中很难进行此项检查[5]。心外组织可选皮下脂肪和小唾液腺作为穿刺部位，皮下脂肪以腹壁脂肪垫穿刺为主，心外组织活检阳性并且存在相关临床症状及影像学检查结果可确诊CA。皮下脂肪穿刺活检在不同类型心肌淀粉样变中准确率不同，AL 型准确率为60%～80%，ATTRm 型准确率为65%～85%，ATTRwt 型准确率为14%[6]。皮下脂肪穿刺活检阴性不能作为排除心肌淀粉样变性的标准，应结合临床症状与影像学检查结果判断，高度怀疑时仍需心内膜下穿刺活检。

CA 在超声心动图检查中常表现为限制性心肌病或者是肥厚型心肌病，以左室对称性肥厚、心肌呈“闪烁样”“颗粒样”强回声(如图3)、EF%减低、心包积液、左房或者双房扩大、舒张功能障碍表现多见[7]，其中舒张功能障碍是CA 的超声最早期表现[8]。ECG 检查结果常表现为肢导联及胸导联低电压，胸导联R 波递增不良。超声心动图提示心室壁增厚、心肌呈颗粒状与ECG 肢导联、胸导联低电压及胸导联r 波递增不良，这种矛盾的现象是提示CA 的特征之一。CA 的心脏核磁共振造影成像以典型的弥漫性心内膜下钆延迟强化表现为主，诊断的特异性较高[9]。心脏核磁与心脏超声均为无创性检查，患者接受度较好，敏感性与特异性都较高，可作为早期筛查手段。心肌核素显像(99mTc-PYP/99mTc-DPD)通过心肌对于造影剂的摄取情况可区分AL 型与ATTR 型，AL 型呈低摄取或不摄取状态，ATTR 型呈高摄取状态[10]。单纯依靠心肌核素显像不能诊断AL 型CA，AL 型可通过游离血清轻链蛋白分析进行初筛，光谱测定蛋白质组学或者是免疫电子显微镜检查进一步确定，必要时行骨髓穿刺活检。

CA 的治疗上分为对症和对因治疗。临床中，患者就诊时多表现为心力衰竭，对症治疗主要是针对患者心力衰竭，应用利尿剂、限盐饮食控制水钠潴留达到缓解心衰症状的目的，当出现利尿剂抵抗时，可考虑辩证应用中药治疗[11]，治疗效果可以通过NT-proBNP 及NYHA 心功能评级的来观察。在心衰治疗过程中，β 受体阻剂、AECI 及ARB 类药物容易导致患者低血压[12]，应当根据患者耐受情况谨慎选用，洋地黄类药物可与淀粉样蛋白结合，导致心律失常，须慎用。CA 合并房颤时可以选用β 受体阻剂，但非二氢嘧啶类钙离子通道阻滞剂禁用，因其容易导致低血压及晕厥[13]。在对因治疗中，AL 型患者可选择化疗方案，ATTR 型，主要通过药物抑制TTR 生成，稳定TTR 使之不凝集，降解TTR 达到治疗目的，例如卡维地洛。此外还可以采用器官移植、造血干细胞移植、起搏器植入等治疗手段。

3 总结

本例患者在就诊时，心功能异常、活动耐量下降已经近20 年，入院时表现为全心衰体征，病史较长，根据其外院冠脉造影结果可排除缺血性心肌病导致的心衰；患者彩超提示双房增大，左室心肌增厚，ECG 提示胸导联R 波递增不良，既往无高血压病史，可排除高血压病导致的肥厚型心肌病心力衰竭；心超检查结果排除扩张型心肌病、心包疾病及严重瓣膜病变。患者因心力衰竭反复住院治疗，考虑其是否为心肌炎、淀粉样变、结节病、致密化不全心肌病和血色病引起的心力衰竭，遂行心脏核磁共振及ECT 检查明确心肌损伤情况。检查结果提示心肌淀粉样变性。结合患者游离血清轻链蛋白分析与心肌核素显影结果可基本排除AL 型心肌淀粉样变性。因患者拒绝有创检查，未做组织活检。在诊疗过程中，患者ECG 并未表现为明显的肢导联及胸导联的低电压(可能因其为ATTR 型CA[14])，没有与心脏彩超结果形成矛盾，因此第一时间并未怀疑是CA。患者首次心脏彩超检查也未提示本病，在随后的心脏核磁共振及ECT 静息心肌像检查提示存在心肌淀粉样变性后，再次行心脏超声检查时，才发现图像呈典型的心肌呈颗粒状、“闪烁样”外观(如图3)。因此，通过心脏彩超筛查心肌淀粉样变，对于心脏彩超检查操作者有较高的技术和经验要求，重复性低，可能存在图像干扰，容易出现漏诊。心脏核磁共振对于CA 诊断较彩超更有可重复性，主观技术要求低于彩超，可重复性更高，可以减少人为因素导致的漏诊，可以作为筛查心肌淀粉样变性的首选手段。不同的CA分型，治疗方案的不同，AL 型需要化疗或者干细胞移植，诊断需谨慎，可以先进行游离血清轻链蛋白分析，有异常时再进一步行光谱测定蛋白质组学或者是免疫电子显微镜检查确定淀粉样蛋白是否与轻链相关，最终需行骨髓穿刺活检对浆细胞病进行诊断。心肌核素显像检查，心肌对于造影剂摄取状态可以作为诊断ATTR 型的依据，本例患者游离血清轻链蛋白分析未见异常，结合患者心肌核素显像心肌对于造影剂呈高摄取状态，可诊断为心肌淀粉样变性(ATTR 型)。

临床工作中，当患者表现为不明原因的充血性心力衰竭，心电图肢导联及胸导联低电压，心脏彩超表现为双房增大，左室肥厚，舒张功能不全，怀疑心肌淀粉样变性时可行心脏核磁共振检查用以排查，通过心肌核素显像、实验室检查及组织活检进行分型。组织穿刺活检建议选择皮下脂肪活检，心内膜下心肌穿刺活检，此操作危险性高，难度大，患者接受度低。如未行组织活检，心肌核素显像可诊断ATTR 型CA，但AL型仍需组织活检确诊。

综上所述，心肌淀粉样变性属于罕见疑难疾病，难以根治，临床工作中需要熟悉掌握CA 的诊断思路和流程，早发现、早诊断，通过化疗、器官管移植等改善患者预后，当进展到后期，以心衰为主时，治疗仅能改善症状，患者一般预后仍较差。