中药治疗儿童腺样体肥大疗效及安全性的Meta 分析

马凤娟，袁雪晶，牛肖飞

(南京市高淳中医院，南京中医药大学附属医院，江苏 南京)

0 引言

腺样体肥大是儿童时期的常见病，其发病率为9.9%-22.9%[1]。该病主要好发于10 岁以下儿童，其病变部位主要在鼻咽部，临床上常变现为鼻塞、流涕、睡眠打鼾、张口呼吸等症状，若未及时治疗可出现鼻窦炎、中耳炎及腺样体面容等并发症，随着病程进展，会出现反应迟钝、注意力不集中和性格暴躁等[2]；甚至会出现阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)。现代医学上多主张采用糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、抗组胺药等，甚者手术治疗。但研究表明西药疗效欠佳，而过早手术切除将会造成患儿暂时性免疫缺陷[3]，且不可避免的会对患儿及家长造成不同程度的心理负担。近年来，中药治疗儿童腺样体肥大效果明显，通过中医辨证治疗能防治腺样体的反复增生，改善患儿气道阻塞症状，一定程度上可以避免手术，受到临床医生的关注。本文就中药治疗腺样体肥大疗效的RCT 文献进行系统评价和荟萃分析，以期为临床的研究和应用提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索方法

计算机检索CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、 PubMed、The Cochrane Library、Embase 数据库中所有关于中药治疗腺样体肥大的文献，检索年限从建库起2019 年12 月31 日。中文检索词为“中药”、“中医”“鼻窒”、“腺样体肥大”、“扁桃体肥大”、“鼾症”、“鼾眠”、“痰核”、“乳蛾”。英文检索词：adenoidal hypertrophy、 Chinese medicine、TCM、Randomized controlled trials。

1.2 选择标准

1.2.1 纳入标准

(1)研究对象符合《实用小儿耳鼻咽喉科学》 腺样体肥大诊断标准[4]；(2)年龄小于14 岁；(3)治疗方法：治疗组为中药汤剂，对照组为中成药或西药常规治疗，具体剂量和种类没有限制，治疗疗程大于4 周；(4)结局指标：包括临床有效率、症状积分、A/N 比值、腺样体体积积分、不良反应；(5)文献是公开发表在从建库起—2019 年12 月31 日的期刊上，RCT 文献，包括半随机对照试验，两组入组时基线一致，文章的类型仅限中文或英文。

1.2.2 排除标准

①治疗组不是单纯使用中药汤剂的；②治疗疗程小于4周；③无相关结局指标；④重复发表的或无法获取原文的文献；⑤无统计分析或统计分析方法错误的研究。

1.2.3 结局指标

①临床疗效：总有效率=(治愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数；②症状积分：将AH 的主要症状鼻塞、打鼾、张口呼吸、睡眠困难按照严重程度计0、1、2、3 分，分数越高代表症状越严重；③A/N 比值：采用鼻咽部X 线侧位摄片确定腺样体大小：A(腺样体厚度)/N(鼻咽腔宽度)≤0.60为轻度肥大；0.60＜A/N＜0.70 为中度肥大；A/N＞0.71 为病理性肥大[4]；④腺样体体积积分：电子鼻咽镜检查: 腺样体I 度肥大指腺样体组织占据鼻咽腔≤25%，后鼻孔通畅，计1 分；腺样体Ⅱ度肥大指腺样体组织占据鼻咽腔26%-50%，咽鼓管咽口未阻塞，计2 分；腺样体Ⅲ度肥大指腺样体组织占据鼻咽腔51%-75%，阻塞后鼻孔及部分咽鼓管咽口，计3 分；腺样体Ⅳ度肥大指腺样体组织占据鼻咽腔≥75%，后鼻孔下缘及咽鼓管咽口均被遮挡，计4 分[4]；⑤不良反应发生率：不良反应发生率=不良反应发生例数/总例数。

1.3 文献质量评价方法

文献资料提取由两位作者独立筛选并提取，意见不一致时可以通过讨论或由第三者协助解决。资料提取内容包括：①研究的题目、第一作者姓名、发表日期；②治疗组、对照组样本量、干预措施和疗程；③结局指标；④文献质量评价相关要素。文献质量评价根据 Cochrane 偏倚风险评价工具进行评价：(1)随机分配的方法；(2)分配隐藏；(3)是否对医生和患者双方均施盲；(4)结果的盲法评价；(5)结局数据是否完整；(6)是否有选择性报告；(7)其他偏倚等方面。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3 软件对相关数据进行Meta 分析。其中二分类变量采用比值比(OR)及95%的置信区间(95%CI)作为效应量，连续性变量如单位统一时采用均数差(MD)，单位不统一时采用标准均数差(SMD)及95%CI 表示效应量。采用P 值和I2值进行异质性检验，P＞0.1，I2≤50%时，表明纳入的研究无异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析；P＜0.1，I2＞50%时，表明存在异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析，且当P＜0.01 时两组间差异具有统计学意义。如果纳入的研究数据量少不适合进行Meta 分析，使用描述性方法进行分析。当纳入的研究≥10 篇时，使用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索与筛选结果

共检索出455 篇文献，初筛剔除重复文献后获得文献205 篇，后阅读标题、摘要后剔除基础研究及综述及非RCT 文献获得150 篇，仔细阅读全文后获得文献21 篇，排除干预措施不符合纳入标准文献，最终纳入14 篇RCT，包含1247 例患者。流程见图1。

2.2 纳入研究文献的基本资料

共纳入14[5-18]篇文献，所有纳入研究的文献都有文字描述治疗组和对照组两组基线资料差异比较无统计学意义。干预措施：治疗组为中药汤剂治疗；对照组为西医常规治疗或中成药治疗；共纳入1247 例，治疗组626 例，对照组621 例，最大样本量136 例，最小样本量60 例。见表1。

2.3 纳入研究文献的质量评价

纳入的14 篇文献都提及到了随机字样，有6 篇描述了使用随机数字表法，有1 篇描述了使用SPSS 软件随机分配入组，其余都未描述具体的随机方法。纳入的文献都未描述病例脱落情况，也未描述是否进行了分配的隐藏，也未交代是否采用盲法原则。纳入文献都无法确定是否进行了选择性报道结果和是否涉及其他偏倚风险。纳入文献偏倚风险，见图2。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 临床总有效率

纳入的文献中有13[5-9,11-18]篇报告了临床总有效率，共纳入1147 例患儿，其中对照组561 例，治疗组566 例。异质性检验显示，I2=0%，P=0.52，表明各研究之间无异质性，故采用固定效应模型分析。结果显示：中药汤剂治疗腺样体肥大疗效佳，两组间差异具有显著统计学意义[OR=3.79，95%CI(2.73，5.25)，P＜0.00001]。见图3。

2.4.2 症状积分

共4 篇[6,10,11,12]文献报告了治疗后鼻塞、打鼾、张口呼吸症状的缓解情况，共纳入386 例患儿，其中治疗组193 例，对照组193例。异质性检验显示分别为：鼻塞 P=0.45，I2=0%；打鼾 P=0.13，I2=46%，张口呼吸 P=0.62，I2=0%，表明各研究间同质性高，采用固定效应模型分析。结果表明：中药治疗组缓解患儿鼻塞、打鼾、张口呼吸症状的疗效明显，两组间差异具有显著的统计学意义[MD=-0.61，95%CI(-0.70，-0.51)，P＜0.00001]、[MD=-0.55，95%CI(-0.67，-0.42)，P＜0.00001]、[MD=-0.47，95%CI(-0.57，-0.37)，P＜0.00001]。见图4。

图1 文献检索与筛选流程图

表1 纳入研究文献基本资料

图2 纳入研究偏倚风险

图3 纳入研究临床有效率Meta 分析

图4 纳入研究症状积分Meta 分析

图5 纳入研究的A/N 比值Meta 分析

2.4.3 A/N 比值

纳入的文献共5 篇[5,6,9,12,13]报道了A/N 比值，共纳入了424 例患儿，其中治疗组213 例，对照组211 例，异质性检验显示：P＜0.00001，I2=90%，表明各研究之间存在异质性，故采用随机效应模型合并效应量。结果显示：中药治疗组可以有效的缩小腺样体的体积，两组间差异具有显著的统计学意义[SMD=-1.28，95%CI(-1.95，-0.61)，P=0.0002]。见图5。

2.4.4 腺样体体积积分

共4 篇[7,8,10,11]文献报告了腺样体体积积分，共纳入340 例患儿，其中治疗组170 例，对照组170 例。异质性检验表明两组内各研究间无异质性(P=0.40，I2=0%，)故采用固定效应模型分析，结果表明中药治疗组疗效高于对照组，两组间差异具有统计学意义[MD=-0.67，95%CI(-0.83，-0.50)，P＜0.00001]。见图6。

2.4.5 不良反应发生率

共3 篇[6,12,15]文献报告了不良反应反生情况，共纳入333例患儿，其中治疗组168 例，对照组165 例。异质性检验表明两组内各研究间无异质性(P=0.18，I2=42%)，故采用固定效应模型分析，结果表明中药治疗组不良反应发生率少于对照组，两组间差异具有显著的统计学意义[MD=0.26，95%CI(0.12，0.57)，P=0.0007]。见图7。

2.4.6 发表偏倚分析

将研究＞10 篇的临床总有效率的数据绘制漏斗图进行发表偏倚分析，见图，可见纳入的研究均在在锥形内，但两侧不对称，说明其可能存在一定程度的发表偏倚。分析造成偏倚的原因主要是：①低质量小样本的研究偏多②纳入的文献均为中文文献，因此可能存在语言的发表偏倚。见图8。

2.5 讨论

腺样体又称咽扁桃体，为咽淋巴环内环的组成部分，是位于鼻咽顶壁与后壁交界处的一团淋巴组织。正常生理情况下，儿童2～6 岁时增生最显著，10～12 岁逐渐萎缩，成人基本消失[19]。腺样体是免疫防御器官，对身体具有保护作用。它含有各个发育阶段的淋巴细胞，是儿童呼吸道防御的门户，兼有体液免液和细胞免疫调节的作用[20]。目前研究认为腺样体肥大是由于反复的炎症刺激造成的腺样体病理性增大。现代医学药物治疗，临床常用如鼻用皮质类固醇激素、白三烯受体拮抗剂等，有研究指出鼻用激素以缓解OSAHS 症状为主，无法治愈[21]，最主要的干预措施首选手术治疗，但目前儿童腺样体切除术的手术指征尚不明确，是否应在儿童免疫功能尚不健全期间行手术治疗仍存在争议，且有研究表明特应性体质的患儿，腺样体切除术不但原有的疾病不能治愈而且增加了上呼吸道感染的机率和特应性疾病的发生率[22]。

腺样体肥大中医属于“鼻窒”、“乳蛾”、“颃颡”“鼾证”范畴，现代医家对本病病因病机及辨证治疗等方面的认识尚未完全统一。通过总结各医家的治疗经验，总结本病病因主要责之于痰湿、痰瘀、热毒，病位在肺，与肝脾肾密切相关，病机为本虚标实，治疗以活血化瘀、软坚散结、清热化痰、健脾益气为主[23]。常用药物有玄参、浙贝母、夏枯草、生地黄、苍耳子、辛夷等。现代药理研究表明：玄参具有抗炎、抗菌及增强免疫功能[24]；夏枯草水提取物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌有抑菌效果[25]；浙贝母对耐药菌具有逆转作用[26]；辛夷、苍耳子具有抗炎、抗过敏作用[27]。其中有体外试验研究证明辛夷对金黄色葡萄球菌有抑制作用[28]；有研究表明腺样体肥大的主要致病菌为流感嗜血杆菌， 其次为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌[29]，文献中所用的中药经现代药理研究证实均对上述菌种有不同程度的抑制。儿童腺样体肥大引发睡眠呼吸障碍的中医诊疗专家共识认为：中医治疗可以有效的减轻鼻腔局部炎症，缓解鼻塞症状；可以改善腺样体肥大引发的打鼾、张口呼吸症状，也可以减小腺样体体积，使部分患儿避免手术治疗[19]。

图6 纳入研究腺样体体积积分Meta 分析

图7 纳入研究不良反应发生率Meta 分析

图8 纳入研究发表偏倚漏斗图

本研究共纳入14 篇文献，采用Meta 分析方法分析评价中药治疗儿童腺样体肥大的有效性及安全性，结果表明：中药治疗可以有效的缓解鼻塞、打鼾、张口呼吸的症状，缩小腺样体的体积，且安全性高。

本研究尚存在的问题：①本研究纳入的文献质量偏低，所有文献都未描述是否进行了分配的隐藏，也未交代是否采用盲法原则，容易出现选择偏倚和实施偏倚，从而造成研究结果的偏倚；②本研究纳入文献的全是中文文献，且临床有效率疗效指标判定标准不统一，造成文章缺乏可靠性；③临床有效率这一指标的漏斗图显示纳入研究均在锥形内，但图形不对称，可能存在发表偏倚；④根据Meta 分析结果显示：A/N 比值指标经异质性检验显示I2＞50%，提示各研究间存在异质性，但均未做敏感性分析确定异质性的原因。期待以后能有更多大样本、多中心、高质量的临床研究来证实上述研究的可靠性，以期为临床提供可靠的用药依据。