替吉奥同步放疗治疗复发性结直肠癌临床疗效分析

马庭芳，刘晖，郭霞

(长治市人民医院 消化内科,山西 长治)

0 引言

结直肠癌(colorectal cancer， CRC)是一种发生在结肠或直肠部位的恶性肿瘤[1]。根据统计报告显示：CRC 新发患者数排恶性肿瘤第四，且其每年发病率均呈现上升趋势。2018年，CRC 死亡人数为551，269 人，占所有恶行肿瘤死亡人数的5.8%；同样，其新发患者数为1，096，061，占比6.1%[2]。因此，CRC 的诊断及治疗迫在眉睫。

外科手术是治疗CRC 的主要手段，但因为CRC 早期诊断率较低及术后高复发率，导致CRC 手术治疗失败率较高，严重影响患者的生存质量[3,4]。因此，对于复发性CRC 患者，可以考虑采用化疗加放疗同步方案[5]。三维适形放疗技术在CRC 治疗中应用较广，其配合化疗药物进行同步治疗可以取得更好的疗效[6]。

替吉奥是新型的氟尿嘧啶衍生物口服化疗药，广泛应用于消化道恶性肿瘤患者的化疗[7,8]。替吉奥在多种肿瘤的治疗中显示出高效持久的抗癌活性，近年来已应用于消化系统肿瘤[9]、头颈部鳞癌[10]和非小细胞肺癌[11]等的治疗。本研究将探索替吉奥同步三维适形放疗在复发性结直肠癌患者中的治疗效果及不良反应，为复发性结直肠癌患者的临床治疗提供新的治疗思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014 年1 月至2015 年1 月在本院收诊治疗的患者，经病理学诊断、核磁共振成像等检查确诊为结直肠癌患者。患者纳入标准：①无既往化疗史和化疗禁忌症；②预计生存期＞3 个月；③Karnofsky 评分≥70 分；④患者无精神疾病，家属签署知情同意。共纳入符合标准患者84 人，随机分为2 组，对照组采用卡培他滨同步三维适形放疗(卡培他滨组，36 例)；试验组采用替吉奥同步三维适形放疗(替吉奥组，48 例)。两组患者的一般资料见表1，其不具有统计学差异(P＞0.05)。

表1 患者一般资料比较

1.2 试剂

维康达替吉奥胶囊，规格：20mg×12 粒；生产厂家：鲁南制药。

卡培他滨，规格0.5g×12 片；生产厂家：罗氏制药。

1.3 方法

1.3.1 三维适形放疗

患者保持仰卧位，采用增强CT 确定病灶位置和大小，临床靶体积(CTV)为直肠癌肿瘤的体积及其周围临床亚组织，放疗目标，即计划靶体积(PTV)是CTV 并向周围延伸10mm。照射总量达到54～56Gy，照射方法为每次1.8-2.0Gy，一周5 次。

1.3.2 化疗

试验组给与替吉奥化疗，每日2 次，早晚餐后口服；体表面积≥1.5m2，60mg/次体表面积1.25～1.5m2，50mg/次；体表面积＜1.25m2， 40mg/次。连续给药28 天，休息14 天，为一个治疗周期。治疗3 个周期。

对照组给与卡培他滨化疗，每日2 次，早晚餐后口服，2500mg/ 次，连续给药28 天，休息14 天，为一个治疗周期。治疗3 个周期。

1.4 观察指标

近期疗效按世界卫生组织(WHO) 实体瘤疗效评价标准判定：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC) 和进展(PD)，有效率=(CR+PR)/ 总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+NC)/总例数×100%。

两组患者的血清肿瘤标志物：血清胚胎抗原(CEA)和糖类抗原199(CA199)检测分析；采取患者外周静脉血3mL，离心后取血清，检测CEA 和CA199 表达水平。

1.5 不良反应观察

根据WHO 抗癌药物急性与亚急性毒性表现和分度标准判断化疗相关不良反应，共分为0-IV 度。

1.6 患者随访

表2 两组患者近期疗效比较

对纳入标准的所有患者进行随访，以确诊并开始治疗日期为起点，记录患者的生存状态及生存时间。以2016 年1 月31 日为随访截止日期，死亡状态或最后一次随访为终点。记录患者的第1 年、第2 年和第3 年生存率。

1.7 统计学分析

应用SPSS 22.0 软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差(±s) 表示；计数资料采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。采用Kaplan-Meier 分析患者的生存周期(Overall Survival，OS)并用Log-Rank 法检验。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较

全部患者均按照计划完成治疗，替吉奥组的有效率和疾病控制率(DCR)分别为78.26%和95.66%；对应地，卡培他滨组分别为50.00%和81.58%；替吉奥组有效率和DCR 均显著高于卡培他滨组(均P＜0.05)(表2)。

2.2 两组患者血清肿瘤标志物

图1 患者CEA 表达变化

图2 患者CA199 表达变化

治疗前，替吉奥组和卡培他滨组患者的CEA 及CA199 均无显著差异(均P＞0.05)。治疗后，替吉奥组及卡培他滨组患者的CEA 及CA199 均显著下降，和治疗前有显著差异(表3)。另外，替吉奥组和卡培他滨组治疗后的CEA(t=2.344，P=0.023)及CA199(t=1.123，P=0.034) 均具有统计学意义，证明替吉奥组治疗效果优于卡培他滨组。

表3 患者血清标志物

2.3 两组患者不良反应比较

全部患者均进行不良反应评价，两组患者仅在手足综合征具有差异，卡培他滨组重于替吉奥组(P=0.012)；其他包括脊髓抑制、恶心呕吐、腹泻、神经毒性和静脉炎均不具有显著差异(均P＞0.05)(表4)。

表4 两组患者不良反应比较

2.4 两组患者远期疗效比较

统计两组患者的生存率，分析不同治疗方式对患者生存的影响。替吉奥组患者的第1 年、第2 年、第3 年生存率分别为85.71%、73.46% 和51.02%；对应地，卡培他滨组分别为81.58%、60.53% 和42.11%。其中，两组患者的第2 年和第3 年生存率具有显著差异，替吉奥组明显优于卡培他滨组(P=0.012 和P=0.023)；患者的第1 年生存率不具有统计学意义(P=0.231)(表5)。替吉奥组的中位生存时间为37±3.4个月，卡培他滨组为32.5±2.9 个月，两组患者生存曲线比较具有显著差异(χ2=1.810，P=0.017)(图3)。

表5 两组患者远期疗效比较

图3 两组患者生存曲线比较

3 讨论

结直肠癌在我国发生率高，但早期检出率低，导致结直肠癌成为我国癌症相关死亡的主要因素之一，严重威胁生命健康。尽管，结直肠癌的治疗方案较多，但是其预后较差，术后复发率高，生存率低。因此，针对复发性结直肠患者，考虑到其大部分为老年患者，手术风险较高，应考虑提高其生存质量及生存时间。近年来，三维适形放疗同步化疗逐渐在复发性结直肠的治疗中占据主要地位。

替吉奥是细胞毒类抗肿瘤药物。属于胸苷酸合成酶抑制剂，主要通过影响核酸的生物合成达到抗肿瘤的作用。胸苷酸合成酶抑制剂最典型的一个药物是氟尿嘧啶(5-FU)，广泛应用于消化系统肿瘤(胃，食道，肠，胰腺及肝癌)[10,12]和乳腺癌[13]，宫颈癌[14]等等。5-FU 属于细胞周期特异性药物，主要抑制S 期DNA 的合成[15]。5-FU 抗癌效果显著，但是毒副作用也很大；因此，在5-FU 的基础上便产生了其衍生物——替加氟[16]。

替加氟(tegafur.TF) 在体内经肝脏活化后逐渐转变为5-FU 而起到抗肿瘤的作用。替加氟的作用机制、疗效及抗癌谱与5-FU 相似，但作用持久，吸收良好，毒性较低。其化疗指数为5-FU 的2 倍，毒性仅为5-FU 的1/4 到1/7。进一步，在替加氟的基础上添加2 种调节剂：吉美嘧啶和奥替拉西钾，产生了替吉奥。

本研究采用替吉奥同步放疗治疗复发性结直肠癌患者，其有效率为78.26%；而卡培他滨组有效率为50.00%，两组有效率具有显著差异(P=0.008)。进一步分析患者的生存率，结果显示替吉奥组患者的中位生存时间为(37±3.4)个月，卡培他滨组为(32.5±2.9)个月，替吉奥组患者生存时间显著高于卡培他滨组(χ2=1.810，P=0.017)。其中，替吉奥组患者的第2年和第3 年生存率分别为78.26%、95.66%，优于卡培他滨组60.53%和42.11%。同时，本研究分析了患者的不良反应，主要为脊髓抑制、恶心呕吐、腹泻、神经毒性和静脉炎，其均不具有显著差异。不同的是，替吉奥组患者的手足综合征症状轻于卡培他滨组。

综上所述，替吉奥口服化疗可以有效延长复发性结直肠癌患者的生存时间，且其不良反应耐受，给药方便，更利于老年患者治疗。同时，替吉奥同步三维适形放疗效果优于卡培他滨同步三维适形放疗，其手足综合征症状较轻，安全性好，是一种有效的临床治疗方法。