影像学标志物对轻型脑卒中和TIA患者脑卒中复发的预测价值

李鹏飞 刘东辉 张 浩

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)和轻型脑卒中是常见的急性脑血管病，约占急性缺血性脑血管病的65%[1]。该疾病具有发病后早期脑卒中复发风险高、病情易恶化的特点。既往研究显示其早期脑卒中复发风险高达18%[2]。尽管经过严格的二级预防治疗，其1年血管复发风险降至6.2%，但5年风险仍高达12.9%[3，4]。因此，大量随机对照试验探索了轻型缺血性脑卒中或TIA的早期治疗策略[5～8]。

目前，预后风险预测模型是高危轻型缺血性脑卒中和TIA的重要筛查手段，其中ABCD2评分已被脑卒中指南所推荐作为高危患者的分层工具[9, 10]。遗憾的是，虽然ABCD2评分被普遍应用于TIA人群，而且ABCD2评分预测效能有限并受到广泛质疑，因此，国际上尚无统一、公认的轻型缺血性脑卒中和TIA联合人群的早期风险预测模型[11～14]。近年来，影像标志物被证实为缺血性脑卒中和TIA的脑卒中复发预测因子，在轻型缺血性脑卒中或TIA患者中，大动脉粥样硬化型脑卒中患者1年的复发风险高于其他病因分型的患者，且伴有脑梗死的患者脑血管病复发风险显著增加[3]。近年来研究显示，在轻型缺血性脑卒中或TIA患者中，同时存在大动脉粥样硬化性脑卒中和影像学上[头部计算机断层扫描(computed yomography, CT)或者弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)]梗死病灶的患者早期发生脑血管事件复发性的风险最高，但上述结论仍需在其他队列中进行验证[15]。

本研究期望在轻型缺血性脑卒中或TIA患者中验证和分析大动脉粥样硬化性脑卒中和出现急性新发梗死病灶对早期缺血性脑卒中复发性的风险预测效能。

资料与方法

1.一般资料：2018年2月～2020年1月在中国人民解放军陆军第八十二集团军医院神经内科前瞻性入组的发病24h内的轻型缺血性脑卒中或TIA患者392 例。

2．纳入标准：①由神经内科医生诊断为新发TIA和轻型缺血性脑卒中，TIA和脑卒中定义符合WHO诊断标准[16]。其中轻型缺血性脑卒中定义为美国国立卫生研究院脑卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) ≤3分[8]；②发病在24h内；③能够在3天内完成磁共振检查(必须包括DWI序列)，并能够完成颅内外大动脉评估；④预期能够完成90天随访。

3.基线临床资料收集：收集入组患者的基线临床资料包括人口学资料年龄、性别等。血管危险因素包括吸烟状态、冠心病、糖尿病、高脂血症、高血压、既往脑卒中、TIA、心肌梗死等。临床变量包括收缩压、舒张压、NIHSS评分、症状持续时间等。

4.影像收集及分析：通过磁共振DWI序列判读有无新发梗死。磁共振血管成像(magnetic resonance angiography, MRA) 评估颅内大动脉狭窄，颈部血管超声评估颅外大动脉狭窄。症状性大动脉狭窄定义为责任的颅内或者颅外动脉狭窄≥50%或闭塞，且狭窄或闭塞部位与TIA和轻型缺血性脑卒中的梗死病灶或症状相关。颅内大动脉包括颈动脉颅内段、双侧大脑中动脉M1～M2段、双侧大脑前动脉A1～A2段、双侧椎动脉颅内段、基底动脉和双侧大脑后动脉P1～P2段，狭窄评价方法采用华法林阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄的随机对照研究(the warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease study, WASID)的诊断标准[17]；颅外动脉包括颈动脉颅外段和椎动脉颅外段，狭窄采用《中国脑脑卒中血管超声检查指导规范》诊断标准[18]。影像学评估由两名神经内科医生共同确定，如果两者有异议，则由第3名医生确定。根据是否存在症状性大动脉狭窄和有无新发梗死病灶将患者分为4组，即A组(仅存在新发梗死病灶)、B组(仅存在症状性大动脉狭窄)、C组(同时存在症状性大动脉狭窄和新发梗死病灶)和D组(非症状性大动脉狭窄且不伴新发梗死病灶)[15]。

5.终点事件：患者发病90天时进行面对面随访，主要终点事件是发病90天内脑卒中复发，包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中。缺血性脑卒中定义为世界卫生组织的诊断标准，即急性发作的新的局灶性神经功能缺损的临床征象或影像学证据持续时间超过24h，排除其他非缺血性病因，且有影像学支持诊断[16]。

结 果

1.一般资料：2018年2月～2020年1月共纳入392例轻型缺血性脑卒中或TIA患者，其中299例患者为轻型脑卒中，93例患者为TIA。在纳入的患者中，男性252例，占比64.3%。299例(76.3%)患者DWI上存在新发梗死灶；175例(44.6%)患者存在症状性大动脉狭窄。轻型缺血性脑卒中或TIA患者的临床基线特征详见表1。与非症状性大动脉狭窄且不伴新发梗死病灶的患者比较，同时存在症状性大动脉狭窄和新发梗死病灶患者的既往脑卒中比例更高，伴随高血压、糖尿病的比例也更高。

表1 轻型缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者的基线特征[n(%)，M(Q1,Q3)]

2.验证结果：同时存在症状性大动脉狭窄和新发梗死病灶的患者90天内的脑卒中复发的比例最高(16.7%)；非症状性大动脉狭窄且不伴新发梗死病灶患者90天内的脑卒中复发的比例最低(1.8%)。在校正年龄、性别、体重指数、既往脑卒中病史、TIA、糖尿病、高血压、高脂血症和吸烟状态等混杂因素后，与非症状性大动脉狭窄且不伴新发梗死病灶的患者比较，症状性大动脉狭窄且伴有新发梗死病灶患者的脑卒中复发风险显著升高(HR=8.70，95% CI：1.31～57.78，表2)。

表2 影像学标志物与轻型缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者90天脑卒中复发的相关性

讨 论

在轻型脑卒中或TIA患者中，与非症状性大动脉狭窄且不伴新发梗死病灶患者比较，同时存在症状性大动脉狭窄和新发梗死病灶患者90天内的脑卒中复发风险显著升高。联合影像学标志物具有预测轻型缺血性脑卒中或TIA患者早期脑卒中复发的价值。本研究在中国人群中证实了联合大动脉粥样硬化疾病和梗死病灶对轻型缺血性脑卒中或TIA脑卒中患者临床预后预测的价值。

本研究队列中缺血性脑卒中复发的发生率为9.7%，该复发率高于哥伦比亚大学医学中心和杜兰大学医学中心的联合分析报告的早期复发率(6.0%)，考虑与中国人群中颅内动脉狭窄患者较多以及脑卒中复发风险高有关[15,19]。本研究在TIA和轻型缺血性脑卒中患者中梗死病灶的阳性率为76.3%，与我国多中心的TIA和轻型缺血性脑卒中患者研究的梗死病灶阳性率相似(76.6%)[20]。既往研究提示亚洲人群颅内动脉狭窄发生率较高，本研究症状性大动脉狭窄的发生率为44.6%，与以往报道的高发生率相似[21]。

既往研究显示，存在新发脑梗死病灶和大动脉粥样硬化性脑卒中是轻型缺血性脑卒中或TIA患者的独立危险因素[3]。DWI上存在脑梗死病灶的TIA患者早期脑卒中复发风险高于不伴有脑梗死病灶的患者。ABCD3-I评分中，加入了新发脑梗死病灶和颈动脉狭窄两个影像相关变量，上述两个变量均显著预测TIA患者的早期脑卒中复发风险。ABCDE+评分，包括DWI上脑梗死灶和大动脉粥样硬化性脑卒中，提示与TIA患者的脑卒中复发相关[22]。大动脉狭窄联合多发脑梗死能够显著预测脑卒中复发，其原因主要考虑大动脉狭窄是脑卒中分型中最易复发的脑卒中类型，特别是中国人群[21]。同时，出现脑梗死代表了患者本身的不稳定性。而大动脉狭窄联合新发脑梗死主要考虑大动脉狭窄引起血管内血流紊乱，进而引起动脉粥样硬化的斑块破裂、局部血栓形成或者进一步形成栓塞，其联合出现本身就代表了不稳定的斑块状态[23]。因此联合使用脑血管和脑组织影像可提高轻型缺血性脑卒中或TIA患者的早期复发风险预测能力。

本研究也存在一定的局限性：(1)本研究为单中心研究，可能会存在选择偏倚。(2)本研究只研究了患者90天内的缺血性脑卒中复发率，未对患者进行长期随访。(3)本研究的样本量较小，可能对回归分析的结果有一定影响。因此，需要在全国范围内开展多中心、前瞻性的登记研究，并对患者进行长期随访，进一步验证影像学标志物对轻型缺血性脑卒中或TIA患者的脑卒中复发的预测效能。

综上所述，存在症状性大动脉狭窄和新发梗死病灶患者的90天脑卒中复发风险更高，提示在临床工作中应尽早完善轻型缺血性脑卒中或TIA患者的影像学检查，明确患者梗死病灶及责任动脉狭窄状态，及时筛选出高危患者进行强化二级预防治疗方案，以减少脑卒中的复发。