Hydrus微支架引流装置进展

田渼雯，刘身文，秦波

(1.暨南大学，广东 广州 518000；2.暨南大学附属深圳眼科医院，广东 深圳 518000；3.暨南大学附属深圳爱尔眼科医院，广东 广州 518000)

0 引言

青光眼是全球性的致盲眼病，它对视神经和神经纤维层造成不可逆的损伤，导致进行性视野丧失[1]。青光眼有许多危险因素，包括年龄、种族和家族史，但只有眼压(intraocular pressure，IOP)是唯一一个易改变并且可以减缓视野丧失的危险因素[2]。目前降低眼压的治疗方法包括：局部减压药物、激光、微创青光眼手术和传统手术。

局部降压药物作为治疗青光眼和高眼压症的一线治疗方法，虽然有效但患者药物依从性差[3]。长期滴用降眼压眼药水会导致干眼症和眼表疾病[4]。选择性激光小梁成形术是一种安全又经济的降压治疗方式[5]，此方法最常见的副作用为短暂性结膜充血和前房炎症；但有时也会出现棘手的术后高眼压[6]。当激光和药物无法控制眼压时，就要选择传统的滤过手术。小梁切除术和分流手术可有效地降低患者眼压，但由于术后有严重影响视力的并发症和需要重新手术的风险，此手术常适用于晚期青光眼患者[7]。

目前，随着生物材料和微加工技术的进步使得MIGS设备得以改良。MIGS共性特征包括：眼内引流、微小的解剖学改变、有效降低眼压、可以提高术后安全性和恢复效果[2]。因此MIGS填补了传统治疗法的不足。MIGS的装置可通过三种机制降低眼压：(1)增加小梁网旁路流出量[2]；(2)增加葡萄膜巩膜流出量[8]；(3)增加结膜下流出量[9]。Hydrus 支架是MIGS中的一种设备，它可以增加小梁网旁路的流出量。已发表的研究结果表明，Hydrus植入手术可安全有效的治疗开角型青光眼。Hydrus 装置在2011年获得了欧盟CE标志的审批，在2018获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的审批[10]。本文旨在综述Hydrus支架的设计、疗效和安全性。

1 装置和操作

Hydrus是一种引流装置，通过内路手术方式使它绕过小梁网(TM)将Schelmm管(SC)扩大三倍。它的入口放置在前房(anterior chamber，AC)，其余部分植入SC中。此设计为房水引流提供了另一条通道，并且减少TM和AS内壁之间的阻力，进一步为SC提供一个柱形支架[11]。

在常规超声乳化手术之前或者之后，调整显微镜和病人头部，以便操作者使用房角镜清楚地观察到鼻侧角膜缘结构。放入眼科手术器械，进一步填充AC，扩大房角。使用预装手持式推注器通过透明角膜切口将Hydrus支架需推进AC，并用套管尖端切开TM。微型支架进入SC1/4，并且留1-2毫米的入口段在AC中。一旦确定植入物的位置，移出推注器并清除粘弹剂。

2 设计和生物相容性

微型支架是一条长8mm带有窗口和刺的柔软的非腔性条形物质。入口段可使SC的横截面积扩大4-5倍，长度可占SC 1/4[2]。研究结果显示，随着眼压增高，TM和SC内壁向SC外壁弯曲导致SC关闭，在较高的眼压情况下TM可以疝入集液管[2]。因此，理论上支架可以保持房水流出过程中SC通道开放，以便收集的通畅性。

微型支架是镍钛合金制品(55%镍-45%钛合金)，生产过程中热设定与SC曲率相对应。自20世纪70年代以来，镍钛合金在医疗器械中得到广泛应用[2]。其广泛应用得益于它超强弹性、生物相容性、形状记忆性，以及其无诱变和非细胞毒性特性[2]。目前此材质已用于体内多个器官：心血管系统，肌腱，膀胱，中耳等。并且镍钛合在前房虹膜表面的临床前研究进一步证明了它的眼内生物相容性[2]。

为了研究Hydrus支架对活体组织的影响，学者们对于体外放入植入器进行了组织学的分析。卡姆拉斯等人[12]的研究使用最初的15mm微支架，在完成流出设施评估后，对一对离体的人眼进行组织学检查，检查微支架放置情况和TM外观。研究表明放有Hydrus支架眼的SC显著扩张，并且TM保持完整和伸展。虽然未进行显微镜检查来确定SC中有无断裂，但由于随着移出植入器房水流出量减少，如果按照小管塑形术所提出的断裂是增加房水流出的机制，那么断裂并不影响本实验的结果[12]。同样，Hays等人[13]将8mm的Hydrus与两个iStent装置(Glaukos Inc.，San Clemente CA)进行比较，A组眼前房放入一个Hydrus微支架，B组前房放入两个iStents装置，最后进行组织学分析。研究结果表明，Hydrus和iStent都可以扩张SC、拉伸TM，并且没有出现TM断裂或不连续的现象。然而，A组较B组SC腔扩张更明显，并且Hydrus比iStent更能使巩膜外组织扩张[13]。研究者将这一发现归因于在Hydrus支架作用下房水从集液管流入巩膜和结膜的液体体积增加。

约翰斯顿等人对Hydrus支架行了体内外研究：A组为前房植入8mm微支架(3例)、B组为植入15mm微支架(2例)、C组对照组(6例)[11]，用扫描电子显微镜评估不规则颗粒物(IPM)的分布、集液管(CC)的形状和SC内皮的健康状况。扫描电子显微镜下：没有观察到CCs阻塞、压缩或边缘破坏的现象，也没有发现颗粒碎片阻塞SC的现象。在所有与8mm和15mm微支架接触的CCs区域均保持着通畅完整，没有颗粒碎片，然而，与15mm支架相比8mm支架与SC外壁的压痕面积更小[11]。这项研究表明，Hydrus支架对SC和CC的结构和通畅性破坏小，由于与SC外壁接触更少8mm长度的设计可以更有效地降低CC梗阻发生率。

Hydrus微支架进一步在新西兰白兔和非人类灵长类动物(NHP)模型中被证明了生物相容性[14]。在制作工艺上，通过电抛光微支架使表面钝化并用非反应性氧化钛层取代腐蚀性金属元素来增强生物相容性。随后的测试验证了表面的耐蚀性[15]、扫描电镜检查证明其表面和边缘光滑[14]。两例NHP模型眼睛放入Hydrus微支架，一例眼睛接受假手术作为对照。植入后随访13周，活体内临床检查和眼压均在正常范围内。将实验动物安乐死后，用Jansen定性和半定量分级方案评估，用光显微镜和扫描电镜检查碎片、纤维蛋白形成和组织损伤。在微支架区出现了继发于组织受压导致TM组织和SC不同程度的损伤。除了几个单核细胞和薄囊壁Janswn评分为4，其余的生理反应小，没有炎症、肉芽肿形成或金属化的证据。同样的，以成年兔子为实验对象的研究中，每只兔子的一只眼睛植入Hydrus，另一只眼睛进行假手术操作。体内检查显示，术后第一个月所有的实验对象都出现了轻微的前葡萄膜炎和前房积血。26周后将实验动物进行安乐死，光镜下可观察到植入Hydrus眼有很少的单核细胞浸润和纤维化反应，Jansen评分为3-4分。

一系列组织学研究证实，Hydrus支架的直接机械作用很小，但体外模型无法观察出血、炎症和疤痕过程，这个空白可能改变组织病理学。然而，Grierson等人的研究也[14]支持镍钛合金支架植入眼内后具有安全的生物相容性，表明可以对它进行适当的临床评估。

3 功效——流出的通畅性与阻力

此外，最早的前临床实验，还研究了使用8mm和15mmHydrus支架后房水外流系数和阻力。Camras[12]Gulati[16]Hays[13]三个团队分别进行了Hydrus支架体外实验，他们使用连接了灌注压系统的人眼前段模型，在Hydrus支架植入术后分别在10、20、30和40mmHg灌注压时测量并计算房水平均流畅系数。除非另有说明，所有数据均以平均值±SD表示。15mm微支架的实验分为A组：9例植入微支架眼，B组：7例进行假手术处理眼。植入微支架后房水平均流出率 从0.19±0.02μL/min/mm Hg增 加 到0.39±0.07μL/min/mm Hg(mean±SEM，n=9，P＜0.01)。对照组术后房水流出率从0.20±0.03增 至0.23±0.03μL/min/mm Hg(mean±SEM，n=7，P＞0.05)。随着移出植入物，房水流出率恢复到基线值。在所有灌注压力水平(P＜0.05)(除了10毫米汞柱，由于高流出设施变异性)实验组(2.11±0.312，mean±SEM)植入术后与基线流出率的对数转换比率远远高于对照组(1.27±0.16，mean±SEM)。此 外，与 基 线(P＜0.05，n=9)相 比，在 植 入Hydrus微支架的眼睛中，随着灌注压力的增加，房水流出率增加得更多。而对照组在此方面没有明显的变化。因此，对与15mm支架的初步研究表明，Hydrus微支架增加了独立于植入手术的房水流出率。

8mm微支架的实验将24双眼睛按是否植入微支架分为实验组：24例Hydrus植入眼，对照组24例采取假手术处理眼。实验组房水流出率从0.33±0.17 增加到0.52±0.19 μL/min/mmHg (mean±SD，n=24，P＜0.001)，对 照 组 房 水 由0.39±0.21增 加至0.38±0.19 μL/min/ mmHg (n=24，P=0.014)。同 样 的，实 验组的流出阻力从4.38±3.03 减少至 2.34±1.04 mmHg/ μL/min (P＜0.001)；对照组从 4.30±3.64 减少至3.47±1.68 mmHg/μL/min (P=0.31)。实验发现，在各种灌注压下，房水流出率都会随着阻力降低而增加。Gulat等人[16]发现，基线流出阻力与阻力降低之间具有线性相关性(R2=0.89，P＜0.0001)。因此，该研究证实当把微支架设计成8mm时，IOP降低效果可能更好。由于基线流出率的差异，8mm和15mmHydrus微支架很难直接进行比较。Gulati等人[16]虽然研究发现，15mm微支架流出率(g=1.23 versus g=0.98)较高，但这要归因于15mm微支架较低的基线房水流出率[16]。他们发现两项研究中的基线流出阻力和流出阻力的变化在趋势线上没有显著差异。这一分析表明，8mm和15mmHydrus微支架在功效上没有差异。虽然15mm的微支架可以支撑更大范围的CC，但压痕面积和CC与SC外壁接触引起阻塞的可能性增大似乎抵消了它带来的的好处[11]。

另一项研究直接比较了的8mmHydrus和2个iStent植入物在眼内的作用效果[13]。在植入Hydrus微支架眼中房水平均流出率从0.28±0.10增加到0.44±0.13μL/min/mm Hg(平均增加0.16±0.12 μL/min/mmHg，n=12，P=0.001)。在植入2个Istent眼内房水流出率从 0.29±0.09 增加至0.37±0.12 μL/min/mmHg (平均增加0.08±0.12μL/min/mmHg，n=12，P=0.046)。通过数据可知，Hydrus可以更有效地提高房水流出率，同样在30、40和50毫米汞柱(P＜0.05)灌注压下也得到了相同的结论。此外，Hydrus导 致 流 出 阻 力 从4.30±1.91降 至2.68±1.16mm Hg/μL/min (降低了1.62±1.35mm Hg/μL/min，P=0.0016)，然而iStent流出阻力从4.05±1.42降至3.17±1.18(降低了0.89±0.85 mmHg/μL/min，P=0.004)，研究表明Hydrus使房水流出阻力降低更明显。Hays等人[13]的研究也证实了早前发现的更高的基线阻力和更大程度降低植入后的抗性之间的关系(R2=0.68，P=0.002)，但在在iStent植入病例中没有发现明显的的相关性(R2=0.31，P=0.06)。

综上所述的一系列临床前研究支持了Hydrus微支架的治疗效果。但是，不可否认的是所有的研究都有自身的局限性。例如：体内外模型缺乏疤痕化和炎症等生理反应，这可能会影响术后眼压预期值。此外，这些模型缺乏房水动力学中决定眼压的重要变量：巩膜上静脉压和葡萄膜巩膜流出途径。尽管如此，目前的研究已经足够证明，Hyrdus微支架适用于临床治疗。

4 回顾性分析

Gandolf等人[17]的回顾性研究中将21例进行Hydrus微支架手术眼与24例进行外路小管成形术眼进行比较，这些病例包括原发性或继发性开角型青光眼患者。所有的小管成形术均使用同一种iTrack250A微导管(i Science Intervental，Inc.，Menlo Park，CA)。两组患者的基本特征：人口统计学、眼压、降压药物和术前的氩激光小梁成形术/选择性激光小梁成形术无明显差异。术后第24个月，植入Hydrus微支架组平均药物基线眼压从24.0±6.0mm Hg，降至15.0±3.0mm Hg(P=0.001)。CP组眼压呈相似的变化趋势，从26.0±4.0降至16.0±2.0mm Hg(P=0.001)，两组间无统计学差异。手术完全成功是指在24个月内不用药物的情况下术后眼压值可维持在术后目标眼压范围；研究结果显示33.3%的Hdrus微支架和50.0%的CP患者达到了这一标准。57.1%的HM患者和41.7%的CP患者术后通过药物达到了“目标”眼压，算是手术成功。每组两名患者因需要额外的青光眼手术而被视为失败。两组患者手术成功与失败的分布无明显差异。本研究还探讨了术前激光小梁成形术对微支架植入术的影响。研究结果表明，在术前有氩激光小梁成形术/选择性激光小梁成形术手术史的条件下Hydrus组成功率高于CP组，虽然需要进行进一步的研究来证实这一结果。在为数不多的几个评估视野的研究中表示，Hydrus植入患者2年内的视野平均缺损从4.6±1.9减少到4.2±1.9。CP组患者视野平均缺损由4.0±3.2降至3.9±3.3，组间无明显差异。关于术中并发症，没有报告。前房积血是术后最常见得并发症，回顾性研究显示HM组出现术后前房积血有19.0%，CP组29.2%。

Fea等人[18]回顾性病研究，回顾分析了92例原发性或继发性开角型青光眼接受Hydrus植入+超声乳化术。在第1年平均眼压从19.4±4.4降至15.5±2.7mmHg，在第2年降至15.7±2.5 mmHg (P＜0.001)。研究者根据患者术前眼压将患者分为两组，第1组为眼压小于并等于18mm Hg第；2组为眼压大于或等于19mmHg。研究结果显示：第1组IOP没有明显减少，(1年为15.8±1.9至15.1±未报告(N R)，2年为15.7±N R mmHg)但用药量确实显著减少(第1年从1.86±0.9降至0.2±0.5，第2年为0.5±0.7，P＜0.0001)，而第2组眼压明显减少占31%(第1年从22.6±3.4降至16.0±3.2，第2年降至15.7±2.3毫米汞柱，P＜0.0001)，用药量虽然减少的不是很显著，但还是有减少(第1年从2.4±1.1降至0.7±1.2，第2年为1.0±1.2)，P＜0.05)。综上所述，此回顾性研究的结果表明：对于术前眼压不高的患者此术式起到减轻药物负担和维持眼压的作用；同时对于术前眼压较高的患者此术式起到降低眼压和减轻药物负担的作用。此研究与SLT、iStent和小梁消融术研究结果相似[19,20]，术后眼压降低的程度都是取决于术前眼压，并且与早先的体外房水流出率研究结果相符。研究还表明Hydrus微支架术对重度青光眼患者和既往有过切口手术史的患者也有效，其中6例患者眼压值从20.2±3.8降至15.0±3.0mmHg，2年内药物使用量从2.7±0.8降至2.5±1.0。70%和52%的患者达到未服药眼压≤18mm Hg的手术成功标准，36%和25%的患者分别在第1年和第2年时达到未服药眼压≤15mm Hg的成功标准。术后最常见的并发症是局部虹膜粘连，其中8例引流通畅，1例由于植入物阻塞需要再行激光治疗。

为了评估植入安全性，Fea[21]等人进行了一项非随机的回顾性研究，第一组：连续确诊的62例年龄相关性白内障患者(组 1，n=25)；第二组：确诊白内障及原发性开角型青光眼患者，并将第二组分A组(只行白内障手术，n=19)B组(白内障手术联合Hydrus植入术，n=18)。使用角膜细胞计数仪检查患者术前角膜细胞，各组未见明显差异。并发现各组术前术后内皮细胞密度均有显著变化(第1组改变了9.1%，第2A组改变了17.24%，第2B组改变了11.71%)，Hydrus植入术组与只行白内障手术组角膜内皮参数改变差不多。

Lee等人回顾性分析了单纯超声乳化手术、超声乳化联合IStent手术和超声乳化联合Hydrus手术对开角型青光眼的效果[22]。实验结果显示所有手术方式的术后眼压在六个月内均下降，iStent组下降 4.2 mm Hg，Hydrus 组下降 4.5 mm Hg，并且这种趋势维持了两年。三组术后药物使用数量也有所减少，单纯超声乳化组减少了0.3例，IStent组减少了0.7例，Hydrus组减少了1.1例。分析结果表明：对开角型青光眼患者行超声乳化联合MIGS装置可在术后第一个月降低眼压和药物数量，并可维持2年。

5 前瞻性研究

Fea等人进行了前瞻性研究[23]，将轻、中度原发性开角型青光眼分为两组A组为31例给予Hydrus手术眼。B组为25例行SLT治疗眼。在手术之前设定好目标眼压，术后眼压如果大于21mmHg或者三次超过目标眼压再使用降眼压药物。各组在年龄、视力、眼压、服药次数、房角开放程度、晶状体混浊程度等方面均无明显差异，然而，Hydrus组术前视野平均缺损程度更严重。虽然SLT组术后早期有眼压降低幅度较大，但随访结果显示一年内两组无明显差别，Hydrus减少了6.6±5.6mmHg，SLT减少了7.3±2.5mmHg。然而，Hydrus药物使用量明显减少了1.4±0.97(P＜0.05)，而SLT只减少了0.5±1.05(P＞0.05)，结果表明使用Hydrus可明显减轻药物负担。虽然使用倾向评分对基线特征进行调整，这些结果保持一致。通过此研究发现两种手术方式1年内的眼压无显著性差异，但SLT术后用药次数较高。截止到最后一年的随访，47%的Hydrus患者没有使用药物治疗，而仅有4%的SLT患者没有药物治疗。

6 随机对照试验

HYDRUS II[24]随机对照试验比较了50例接受HM联合超声乳化手术的患者和50例单纯接受超声乳化手术患者，这些患者均确诊为原发性或继发性开角型青光眼。如果日间眼压＞19mmHg或有视野/视神经进展性缺损，则重新加用药物治疗。联合组术前平均眼压为26.3±4.4mmHg，术后第一年眼压降为16.6±2.8mmHg，术后第二年为16.9±3.3mmHg。对照组术前眼压为26.6±4.2mmHg术后第一年为17.4±3.7mmHg，术后第二年眼压维持在19.2±4.7mmHg。统计学分析表明，第二年两组间差异有统计学意义。联合组在第一年和第二年分别有88%和80%患者眼压下降了20%，而对照组第一年和第二年分别只有74%和46%的患者眼压下降20%。在药物使用上，联合手术组两年药物使用量从2.0±1.0降至0.5±1.0，对照组从2.0±1.1降至1.0±1.0。两年内两组间药物使用量差异有统计学意义(P=0.019)。72.9%的联合组患者在24个月内无药物治疗，而对照组仅有37.8%的患者无药物治疗。

为比较行单纯超声乳化手术与超声乳化联合Hydrus植入术患者术后早期眼压(IOP)的差异Zebardast等人[25]将556名患有早中期青光眼伴白内障受试者以2：1的比例随机分为两组。A组进行单纯白内障手术(无微支架)B组行白内障联合Hydrus手术，术后不加用降压药物。实验结果显示在术后第1天，A组IOP峰值＞40 mmHg的发生率显著高于B组(P＜0.001)，A组为14.4%，而B组为1.4%。再一次证实了白内障联合Hydrus植入术可以降低青光眼患者术后早期眼压明显升高的风险。

7 结论

从体外实验到随机的临床前实验都充分证明了MIGS中Hydrus微植入手术是既安全又有效的。尽管所有的研究都存在着局限性，包括对失访，术后可能增加药物依从性，但Hydrus微支架可多次降低中高度青光眼患者的眼压，并且减轻药物负担。Hydrus微支架的长期疗效还需要进一步的研究，未来还需要比较各种MIGS的设备来确定Hydrus微支架的地位。