微生态疗法治疗慢性功能性便秘的研究进展

杨雨晴，郑悦，李敏,2

(1.川北医学院，四川 南充 637000；2.川北医学院附属医院肛肠科，四川 南充 637000)

0 引言

便秘是可由多种病因引起的消化系统症状，主要表现为大便次数减少，排便时间增加，便质干结，排便不畅困难，可有腹胀、抑郁情绪等伴随症状。我国便秘患病率约为8.2%[1]，成年人便秘的患病率为3%-17%[2]，且发病率有随着年龄增加递增趋势[3]；若便秘没有得到及时控制，可引起精神心理问题，引起痔疮等肛肠疾病，增加其他系统疾病发生风险，所以便秘值得重视，应尽早干预、解决。慢性功能性便秘可分为慢性传输型便秘、排便障碍型便秘、混合型便秘和正常传输型便秘[4]。近年多项研究表明慢性功能性便秘与肠道菌群失调具有相关性，微生态疗法在临床也有其独特的优势，本篇主要针对微生态疗法治疗慢性功能性便秘作一综述。

1 肠道菌群与胃肠道功能之间的关系

正常人的体内大量的微生物，这些微生物绝大多数存在于胃肠道中。稳定和平衡的肠道微生物系统通过最大限度地减少肠道致病微生物的定居和扩张，有利于所有年龄段的健康[5]。现阶段从肠道菌群主要通过自身发酵代谢产物、神经系统调节以及调节肠道免疫系统调节肠动力方面研究。

1.1 通过自身发酵代谢产物调节

目前研究的自身发酵代谢产物有胆汁酸、短链脂肪酸SCFA、甲烷等。

1.1.1 胆汁酸

胆汁酸是天然的泻药，改变管腔电解质和水的运输。胃肠道微生物群调节肝胆汁酸合成并促进胆汁酸的生物代谢，增加胆汁酸的化学多样性[6]体外研究表明，胆汁酸似乎激活TGR5，一种由嗜铬细胞和肌间神经元表达的G蛋白偶联受体，并且释放5-HT和降钙素基因相关肽[7]。所以胆汁酸代谢调节胃肠功能与其微生物群相互影响，具有相互调节作用。

1.1.2 短链脂肪酸

短链脂肪酸(SCFA)是一种活性产物，由微生物群代谢可溶性膳食纤维产生；包括乙酸、丙酸和丁酸等。SCFA调节胃肠功能机制是，通过与肠嗜铬细胞表面的G蛋白偶联受体结合，上调 5-HT，促进肠蠕动。在大鼠结肠的体外研究表明丙酸盐、丁酸盐和戊酸盐诱导中段和远端结肠的浓度依赖性阶段性收缩[8]，但可能因为动物模型的变化，实验性的方法，以及所用SCFA的性质和形式。其他研究与这些发现相矛盾[9]。研究发现SCFA影响肠道运动依赖于PH值。结肠输注酸不会影响肠道运动性，而输注含有醋酸盐的溶液：丙酸盐和丁酸盐，同时保持肠内pH值6.2-6.4可缩短肠道转运时间[9]。

1.1.3 甲烷

甲烷是一种由胃肠道微生物群产生的气体，是影响肠道运动的神经肌肉递质[10]。甲烷的过量生产已被证明直接阻碍运动活动。一项体外研究显示甲烷降低了回肠肌的收缩力。同时在此实验中发现氢的灌注增加了结肠转运，减少了结肠转运时间[11]。所以寻找减少甲烷产生的有效菌株，加强实验研究可作为今后的研究方向。

1.2 神经内分泌系统调节

在神经内分泌系统调节胃肠道运动机制方面，5-羟色胺是一种关键的神经递质，在ENS(肠神经系统)和CNS(中枢神经系统)中都有产生，在调节ENS的运动和分泌反应中起着关键作用[12]。5-羟色胺刺激局部肠神经反射以启动分泌和推进运动，并作用于迷走神经传入调节收缩活动[12]。中枢神经系统对胃肠道运动的作用是通过ANS(自主神经系统)和下丘脑-垂体-肾上腺轴来调节的[13]。ANS的交感和副交感分支都通过影响ENS[14]的回路来调节肠道运动。随着这方面实验研究增多，有更多证据支持双向“微生物-肠道-脑轴”的存在。胃肠道微生物区系组成异常可能导致微生物区系-肠道-脑轴信号传导中断，导致肠道动力改变[15]、[16]。综上可知中枢神经系统调节的缺陷也可能导致肠道动力的改变，尽管某些益生菌物种和菌株已经被证明可以调节人类的大脑活动，但它们通过中枢神经系统调节肠道运动的效果尚未在人类身上进行研究[17]。研究表明微生物-肠道-脑轴的这种特征对于理解和治疗便秘和相关的精神障碍有着至关重要的意义。一项动物实验研究表明，调节肠道微生物区系可能是开发便秘相关抑郁症的一种容易实施的新疗法。该实验使用益生菌治疗氯哌丁胺(5 mg·kg～(-1)-_1，ip)诱导的便秘小鼠，发现给予益生菌减轻海马CA3区神经细胞损伤，改善抑郁情况。提示益生菌可以保护神经元，对于对便秘引起的抑郁症有治疗作用[17]。

1.3 免疫系统

炎症能在一定程度上改变细胞结构与功能，从而影响与肠道感觉和运动功能。Alexandra[18]等发现布拉氏酵母菌能改善肠道上皮细胞修复，减轻炎症反应，从而使肠道恢复正常功能。

2 慢性功能性便秘患者肠道菌群的变化

在肠道便秘的情况下，肠道微生物群可能不平衡，包括健康菌群数量减少，潜在致病菌数量、丰度增加以及其代谢产物变化。便秘患者肠道具有较高数量的潜在致病菌铜绿假单胞菌和大肠杆菌等具有共生特性的潜在致病菌丰度较高，对双歧杆菌和乳杆菌菌株具有消极影响[19]。因此，肠道便秘的症状与肠道失调有关。Quigley EM[20]、Attaluri A[21]等发现STC患者肠道内产甲烷梭菌的数量相较于非慢性传输型便秘患者和非便秘人群明显升高。黄林生等[22]研究发现相较于健康人，慢性功能性便秘患者肠道菌群在门水平、放线菌门丰度显著增加，变形菌门丰度显著降低，在肠道菌群属水平上存在显著差异。慢性功能性便秘患者肠道消化吸收能力降低，甲烷等代谢产物在慢性传输性便秘患者中含量最高[20]，寡糖等代谢产物堆积在肠道中[23]，肠道菌群失调引起其本身及其代谢产物的异常，影响相关信号通路的改变，导致肠-脑轴失调，肠道动力异常[24]。

3 微生态疗法在便秘中的应用

微生物疗法作为便秘的临床疗法，肠道环境和/或微生物生态系统的初始特征对于有效的益生菌或益生元干预非常重要。目前，有2种益生菌干预方式，一种是将其用作单一疗法，另一种是将其用作常规治疗(TAU)的辅助治疗[25,26]。

3.1 微生态疗法作为单一疗法

微生态疗法包括益生菌，益生元，合生元，粪菌移植等。

3.1.1 益生菌

益生菌因可增强健康的特性被认为是具有功能的食物，天然活性微生物对人类胃肠道系统有益。给予有益微生物(称为益生菌)或益生元(当摄入足够量时，选择性刺激结肠中的一种或有限数量的微生物生长和/或活动的不可消化食品成分)是治疗几种胃肠道病变的一种很有前途的方法，并且可以对身体产生许多有益的影响[27]。益生菌在临床上治疗便秘总体来说是有效的，Kim[28]等研究了VSL#3益生菌对FC患者粪便微生物群与症状改善。受VSL#3治疗的FC患者的平均布里斯托尔大便评分和完全自发性肠蠕动(CSBMs)次数显著增加；70%的患者的CSBM频率、大便稠度和腹胀等主观症状得到缓解。益生菌治疗慢性功能性便秘关键之一是寻找缓解便秘的菌株，一项随机对照试验的系统评价表明益生菌对便秘有好处，但结果差异很大[29,30]。例如，乳双歧杆菌被报道能改善大便的一致性[31,32]。干酪乳杆菌Shirota(LCS)也被认为是一种很有前途的缓解便秘的菌株，但关于乳酸菌的研究结果却不尽相同[32]。Turan I[33]等使用含益生菌的酸奶治疗 20 例功能性便秘患者，发现益生菌可改善大便性状，减少使用泻药频次，缩短结肠传输时间。一项meta分析显示，补充含有乳酸杆菌或双歧杆菌属物种的益生菌产品，大便排便次数可增加约 0.8 次/每周，结肠传输时间减少约 15 小时[34]。除了用单一益生菌补充，越来越多的科学证据表明，不同的益生菌菌株产生不同的影响[35]，Cassani[36]等测试了干酪乳杆菌Shirota和Kondo J.[37]等长双歧杆菌菌株BB536。Ouwehand al.等[38]评估了含有9种瑞氏乳杆菌或鼠李糖乳杆菌和弗劳登瑞氏丙酸杆菌的补充剂对便秘的影响。其余的研究使用了2到7种不同细菌菌株的混合物。有研究表明不同治疗活性益生菌菌株之间的相互作用使得多种益生菌协同产生优越的治疗效果[39]。一项对35名便秘患者进行了为期30天的临床试验，采取随机、双盲、安慰剂的研究方式，表明多菌种益生菌可以有效地防止便秘患者粪便蓝氏菌和反刍球菌相对丰度百分比的增加[40]。谭彬[41]等使用一种混合活菌散剂(包含双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三种活菌)治疗老年功能性便秘患者68例，治疗28天后，患者治疗总有效率为73.53%，且无不良反应；相关症状总评分及粪便性状总评分均较治疗前明显降低 (P＜0.05)。Bekkali[42]等研究发现含有不同菌株的益生菌混合物双歧杆菌和乳酸杆菌会增加肠道蠕动的频率便秘儿童的排便次数少于3次每周。这种益生菌混合物也能有效地减少大便失禁发作和减少腹痛的出现，且大便稠度有显著变化。但有研究表明益生菌对于儿童及青少年便秘的治疗效果并不确定，一项Meta 分析结果显示，益生菌对儿童与青少年功能性便秘无明显治疗效果，且没有明显改善便秘患儿腹痛情况、大便频次、大便硬度、大便潴留及用泻药频次等的各种临床症状[43]。

3.1.2 益生元

益生元指一种难以消化的碳水化合物，能够刺激肠道有益菌属的生长繁殖[44]。Marteau等[45]用菊粉治疗老年性便秘患者，治疗 28 天后患者的便秘症状得到缓解，粪便中的细菌和双歧杆菌浓度显著增加。Wang LS[46]等在一项动物实验研究给便秘大鼠补充低聚糖后，发现便秘大鼠粪便含水量增加，结肠传输时间减少，肠道内乳杆菌和双歧杆菌的水平与粪便中短链脂肪酸的浓度均升高。因益生元成分对人体的消化酶不敏感，导致其很难消化，使其基本能够完全到达大肠，一方面结肠细菌发酵产生的短链脂肪酸、乳酸及气体，能刺激肠道的蠕动，另一方面，在自身发酵代谢过程中，益生菌增殖以及肠内容水分增加，使粪质变软，缓解便质干结难排等便秘症状[47,48]。

3.1.3 合生元

益生菌和益生元的组合称为合生元，合生元可以是食物成分或膳食补充剂，在胃肠道内形成协同作用[49]。一项临床试验使用合生元制剂治疗47例功能性便秘患者，治疗12个周期，与治疗前及对照组比较，试验组排便频率、BSF 评分、PAC-SYM 评分及 PAC-QOL 评分显著改善(P＜0.05)。试验组胃动素及胃泌素的表达明显较高(P＜0.05)；但对于P物质和生长抑素的无明显改变[50]。

3.1.4 粪菌移植

粪菌移植是将具有正常功能粪便经过处理后移植到患者胃肠道内，帮助患者胃肠道重建具有正常功能的肠道菌群，从而通过正常肠道菌群调节、改善胃肠功能[51]。多项针对慢传输型便秘患者的粪菌移植治疗研究，大多通过3d粪菌移植治疗或在加益生元加强粪菌定植后，12周临床改善率42.9%，缓解率可高达 66.7%[52]，每周排便次数增加，Wexner 便秘评分下降，结肠传输时间减少；Tian 等[53]在对 24 例慢性结肠传输型便秘的患者进行3d的鼻胃管灌注法粪菌移植后，部分患者出现了腹泻、腹痛、排气障碍、呕吐、腹胀、恶心和喉部刺激症状等不耐受反应，但多数都在可耐受范围。实验中这些不良症状多数会在 48 h 后消失[54]。结合目前相关的粪菌移植研究来看，大体来说，粪菌移植是安全可靠的。

3.2 微生态疗法联合其他疗法

目前慢性功能性便秘的主要方案中，很多都有明确疗效，在微生态疗法的治疗效果并不确定时，可使用常用治疗方法联用微生态制剂，微生态制剂作为辅助疗法，都取得了良好的效果。刘立凤[55]等使用枸橼酸莫沙必利联合三联活菌、小麦纤维素治疗老年性功能性便秘108例，治疗2周后，在使用枸橼酸莫沙必利联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌治疗后，总有效率及临床症状改善已有统计学意义；再结合小麦纤维素治疗，总有效率及临床症状差异依然具有统计学意义，证明疗效还能叠加，且12周内复发率较低，此实验用药较多，但从治疗效果来看，依旧具有临床指导意义。左继东[56]等使用活性益生菌联用乳果糖治疗40组慢性功能性便秘患者，治疗4周后，相较于单用乳果糖治疗，临床总有效率、复发率低、大便评分更接近正常评分，不良反应较低。顾立立[57]等水溶性膳食纤维联合益生菌治疗35例慢性传输型便秘患者，发现患者Wexner便秘症状评分在治疗后第12周明显下降，但在治疗后第在24周有回升趋势，随访第48周治疗前比较差异无统计学意义；胡双丽[58]等益生菌联合琥珀酸普芦卡必利治疗，治疗102 组慢性功能性便秘患者，治疗21d后，在整个治疗(排便不费力，排便频率趋于正常，大便性状有明显改善，其余大部分临床症状消失)过程、预后以及不良反应方面均有积极的作用研究组有效率80.88%，相较于单用琥珀酸普芦卡必利的对照组，研究组的显效例数明显较多，不良反应发生率较低，6个月时研究组复发率较低。蒋婧[59]等益生菌联合聚乙二醇4000散治疗34例功能性便秘患者，治疗4周后，相较于单用麻仁丸的对照组，观察组总有效率为 94.2%，对照组总有效率为 83.9%，差异有统计学意义(P＜0.05)。彭如洁[60]等益生菌联合乳果糖治疗103例老年人功能性便秘，治疗4 周后，相较于单用乳果糖治疗的对照组，两组患者治疗后周排便次数、PAC-SYM及PAC-QOL评分均较治疗前明显改善，但观察组治疗前后PAC-QOL 评分较对照组明显降低；观察组不良反应发生率明显低于对照组。研究表明联用益生菌和乳果糖治疗便秘有效，尤其在改善生理心理状态方面效果更佳，且可降低不良反应发生率。

4 展望

现阶段的研究发现便秘和情感障碍(如焦虑和抑郁)之间有较强相关性，微生态制剂有希望成为有效简便的一种治疗慢性功能性便秘引起的情感障碍的方案，但目前缺乏在人类身上进行微生物通过中枢神经系统调节肠道运动的效果的研究[14]。多项临床实验表明微生态制剂在增加远期改善率上有其独特的优势。但微生态制剂在作为单一疗法还处于初期阶段，尤其是我国，少有针对特定有效菌株的研究，仍需探索；现临床上主要使用以及研究方向为微生态制剂联合其他治疗，考虑治疗费用以及患者依从性，简化治疗药物这方面。多种药物以及治疗方式之间相互影响的机制仍需进一步明确；此外关于评估微生态疗法改善慢性功能性便秘症状，特别需要制定统一、模式化的评分方式，有助于患者管理及治疗。