老年亚临床甲状腺功能减退症的研究进展

朱钥红，靳玉欣，宋光耀

(1.华北理工大学研究生学院，河北 唐山 063210；2.河北医科大学，河北 石家庄 050017；3.河北省人民医院内分泌科，河北 石家庄 050000)

0 引言

亚临床甲状腺功能减退症(简称亚临床甲减)是老年人最常见的内分泌疾病之一。人口的逐渐老龄化将导致未来亚临床甲减的患病率更高。早在2002年，根据美国国家健康与营养调查(NHANES III)，甲状腺功能减退症在全球的患病率为4.6%，其中亚临床型为4.3%[1]。2012-2014年，据报道亚临床甲减的患病率上升至12%-18%[2,3]。此外，老年患者在左甲状腺素(LT4)替代治疗中更容易受到甲状腺激素过量带来的风险，如骨质疏松和房颤。因此，在处理老年人甲状腺疾病时，需慎重。研究老年亚临床甲减对心血管系统、认知功能方面的影响是目前的热点，而老年亚临床甲减是否需要LT4替代治疗还存在争议。

1 诊断

甲状腺功能减退症缺乏特异性临床表现，大多无症状或症状轻微，因此，甲状腺功能障碍的诊断主要基于实验室诊断，当血清促甲状腺激素(TSH)水平增高且游离甲状腺素(FT4)正常时，可诊断为亚临床甲减。TSH和甲状腺激素之间存在负反馈机制，这意味着TSH水平是个体甲状腺功能的最敏感标志[4]。因此，TSH检测已被确立为一线甲状腺功能测试，以评估绝大多数疑似甲状腺疾病患者的甲状腺状况[5]。临床医生也应该注意到，各种疾病的药物治疗，如心境障碍(锂)、心功能障碍(胺碘酮)和恶性肿瘤(酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼)，都与TSH和甲状腺功能障碍有关[6,7]。虽然TSH上升是原发性甲状腺功能衰竭的特征，但前提是，只有在患者没有接受影响TSH分泌的药物治疗且没有垂体疾病的情况下，血清TSH的测量对于诊断甲状腺功能异常才是可靠的。

确定TSH参考范围的最可靠的数据来自美国国家健康和营养检查调查(NHANES III)研究。该研究包括17533例参与者，其中无甲状腺疾病的13344人。旨在使用目前的免疫测定方法分析美国正常甲状腺功能的个体血清TSH的中位数、下限和上限参考限值。该研究显示，血清TSH总体参考范围为0.4-4.1 mU/L，但各年龄组和种族之间存在显著差异。例如，20-29岁人群TSH上限为3.5mU/L，80岁以上人群TSH上限为7.9mU/L。相似的，白人TSH的上限为4.2 mU/L，而黑人为3.4 mU/L[1]。此外，心血管健康研究(CHS)是一项调查65岁及以上人群的心血管风险因素(包括甲状腺功能)的纵向队列研究[8]。All-Stars队列研究是对CHS中所有幸存者的纵向扩展研究。All-Stars队列研究中的533例患者最后一次评估时没有甲状腺疾病，与基线相比，13年随访期间，TSH水平上升了12%，依据年龄的横断面分析发现，TSH的97.5百分位数从80-84岁参与者的6.16 mU/L增加到85-89岁参与者的6.41 mU/L，在90岁及以上的参与者上升为7.96 mU/L[9]。上述研究证据进一步强调了，随着年龄的增长，血清TSH上升，但并不代表甲状腺疾病的患病率增加。

综合上述观察性研究结果，老年人血清TSH水平随年龄增长而升高。但是老年人的TSH轻度升高，可能并不反映亚临床甲状腺功能障碍，而是生理衰老的正常结果。尽管如此，由于老年人基础疾病较多，常常服用多种药物，所以成人患者通常使用统一的血清TSH参考范围(通常是0.4-4.5 mU/L)进行管理，而年龄特异的参考范围并不在常规临床使用中，这可能会导致老年亚临床甲减的过度诊断。

2 对心血管系统的影响

甲状腺激素引起心肌耗氧量、心肌收缩力和输出量以及全身血管阻力的变化[10]，这一点已被广泛接受。然而，尽管人们已经认识到亚临床甲减对年轻人的心血管系统的影响，但对于老年人而言，仍然是一个有争议的问题[11-13]。

室性早搏是常见的心律失常，大多数不需要随访或治疗。最近一项关于亚临床甲减对无结构性心脏病的老年患者室性早搏频率影响的研究中，纳入了327例无结构性心脏病的老年患者，首先根据是否存在亚临床甲减将患者分为两组，然后根据室早发生的频率将患者分为三组，分别为1组、2组和3组(＜1000 次/天)、(1000 - 5000次 /天)和(＞10000次 /天)。该研究表明，血清TSH浓度对室性早搏频率有作用，因此，亚临床甲减可能有导致室性心律失常的倾向[14]。一项旨在评估亚临床甲减对老年慢性心力衰竭影响的研究中，纳入了874例年龄＞65岁的慢性心力衰竭患者，将患者分为两组：同时患有亚临床甲减和慢性心衰的I组94例，不伴亚临床甲减的II组780例。与II组相比，I组患者中NYHA III级和IV级发生率更高，射血分数更低(P＜0.001)。同时，I组患者的颈动脉内膜-中层厚度指数较高，动脉粥样硬化斑块“危险”较多。该研究表明，亚临床甲减的存与慢性心衰患者的病情恶化有关[15]。对老年高危人群应用普伐他汀随访超过3.2年的前瞻性研究(PROSPER)显示，在70-82岁的人群中，TSH循环水平高于10 mU/L时，心衰和亚临床甲减之间存在关联，而当TSH低于10 mU/L时，未发现两者之间有关联[16]。与此相一致的是，一项大型荟萃分析证实，心衰和TSH水平在10 mU/L以上(或在0.10 mU/L以下)之间存在关联[17]。然而，与上述研究结论不同的是，一项对亚临床甲减与心血管疾病和全因死亡率的风险的荟萃分析提示，亚临床甲减与心血管疾病和全因死亡率相关，然而，在年龄≥65岁的参与者中没有观察到这种联系[18]。

综合上述研究结果，在老年亚临床甲减人群中，亚临床甲减有使室性心律失常发生率增加的倾向，TSH水平大于10 mU/L与心血管事件有关，但对于TSH水平轻度升高是否和心血管事件相关仍需大型随机对照研究进一步证实。

3 对认知功能的影响

甲状腺稳态在认知发展中的作用已被广泛认识和接受，然而甲状腺功能减退对老年人认知损害的影响尚不完全清楚[19]。一项搜集了3451例亚临床甲状腺功能减退症个体参与者数据的研究中，对于年龄≥65岁的人群，未发现亚临床甲减使中风的风险增加[20]。为了确定亚临床甲减是否与痴呆和认知能力下降有关，前瞻性队列研究Health ABC 研究中纳入了2558例70-79岁基线甲状腺功能正常、无痴呆的老年人，有趣的是，研究发现亚临床甲亢患者发生痴呆和认知能力下降的风险更高，而亚临床甲减与此无关[21]。这一结果与Rieben等人之前的荟萃分析结果一致[22-23]。最近一项旨在确定在伴(n=100)或不伴(n=100)亚临床甲减的受教育的印度老年人(＞60岁)中认知障碍的患病率，发现亚临床甲减的老年人认知功能与甲状腺功能正常的老年人无明显差异[24]。另一项荟萃分析表明亚临床甲减和认知障碍之间的关系仅存在于75岁以下的个体和TSH浓度较高的个体[25]。

因此，从目前的证据来看，尽管甲状腺功能对认知发展有重要作用，但老年人患亚临床甲减并不会增加中风的风险或者引起认知功能下降。与年龄相关的血清TSH参考范围的缺乏以及由此导致的老年人亚临床甲减的潜在误诊可能是造成这一结果的原因。不同的研究选用的认知功能评价工具不尽相同，使评估老年人甲状腺状况与认知能力之间关系复杂化。此外，目前的研究多为横断面研究，仍需大样本量的纵向研究进一步了解老年人亚临床甲减对认知功能的影响。

4 对血脂及骨代谢的影响

老年人亚临床甲状腺功能减退症除了对上述心血管系统以及认知功能有影响外，亚临床甲减的老年人血脂水平高于甲状腺功能正常者，这可能与TSH调节脂代谢相关的各种酶的活性与表达有关，最终影响脂代谢水平。此外，亚临床甲减的患者，尤其是老年人，髋部骨折的风险性较大。

5 治疗

治疗亚临床甲减的目的包括改善症状，预防进展为临床甲减。2017年，Stott等人进行了一项双盲、随机、安慰剂对照研究，旨在评估LT4对患有持续性亚临床甲减(平均入组TSH水平：6.40±2.01 mU/L)的老年患者(737名受试者，平均年龄74.4岁)的疗效。研究的主要终点是治疗1年后甲状腺功能减退症状评分和甲状腺相关生活质量问卷的疲劳评分的变化。治疗组和安慰剂组比较，甲减症状评分与疲劳评分无明显差异。该研究发现，LT4治疗并没有给老年亚临床甲减患者带来实际的益处[26]。一项旨在了解甲状腺激素治疗与亚临床甲减患者生活质量和甲状腺相关症状的相关性的荟萃分析纳入了21项研究，2192例患者，发现左旋甲状腺素治疗亚临床甲状腺功能减退症并没有使患者生活质量、甲状腺相关症状方面有所改善[27]。相似的，另外一项旨在探讨LT4治疗对80岁及以上亚临床甲减患者甲状腺相关生活质量影响的安慰剂对照试验，参与者被随机分配接受LT4(n=112)或安慰剂(n=139)，与安慰剂组相比，LT4治疗与甲减症状或疲劳的改善没有显著相关性。该研究结论不支持80岁及以上的老年亚临床甲减患者常规使用LT4治疗[28]。

与上述结果不同的是，近期Recker及其同事的研究旨在了解LT4替代治疗是否对伴TSH升高的年轻人(＜40岁)和老年人(＞60岁)的生活质量和甲状腺相关的生活质量有不同的影响。研究对象为未经治疗的TSH＞8 mU/L的亚临床甲减患者，基线时亚临床甲减的年轻患者和老年患者的生活质量明显低于与年龄相匹配的健康个体。结果发现，老年患者受益于LT4治疗，且生活质量的改善程度与年轻人相似[29]。该研究建议TSH浓度在8-10 mU/L以上的老年人不应停止使用LT4。值得注意的是，TRUST研究中没有使用特异年龄的TSH参考范围，故研究中可能纳入了部分甲状腺功能正常的老年人。而Recker及其同事的研究中，只纳入了TSH＞8 mU/L的患者，这是欧洲甲状腺协会(ETA)和美国甲状腺协会(ATA)建议的70岁以上老年人考虑左旋甲状腺素替代治疗的TSH阈值[30-31]。

由于亚临床甲状腺功能减退往往是短暂的[32]，因此建议在首次测试后1至3个月和开始治疗前再次确认甲状腺激素水平异常。如果初始TSH大于15 mU/L，应在1～2周内复查TSH。后续TSH检测时应同时测定FT4。LT4是首选的治疗方法[33]。事实上，在65岁及以上接受LT4治疗的患者中，有超过40%的人被报道患有医源性亚临床甲状腺功能亢进[34]，提示过度替代，强调需要持续监测血清甲状腺激素水平，定期调整LT4剂量。吸收减少、伴随用药及其他伴随疾病等因素可影响甲状腺激素代谢，使老年人更容易受到甲状腺激素过量的不良影响，医师需要清楚地向患者传达过度治疗的潜在影响，如房颤[35]和骨质疏松等风险[36]。

越来越多的临床证据表明，老年亚临床甲减患者给予LT4替代治疗，无明显获益，甚至是有害的。近期一项研究发现，年龄≥65岁的亚临床甲减患者(受试者4.2mU/L＜TSH＜10mU/L)，LT4治疗与全因死亡率增加有关[37]。LT4治疗超过1年对老年亚临床甲减患者的骨骼健康没有影响[38]。一项研究甲状腺激素治疗对亚临床甲减的老年人动脉粥样硬化影响的随机对照试验表明，左甲状腺素对颈动脉内膜中层厚度(CIMT)和动脉粥样硬化无显著作用[39]。综合上述研究结果，LT4治疗的益处在65岁或以上的人群中可能是最低的。此外，给予LT4替代治疗的患者，面临长期监测甲功及终身治疗的负担，故老年群体中应谨慎考虑、个体化治疗。目前的证据表明，治疗老年人亚临床轻度甲状腺功能减退症的门槛较高，提倡在老年人轻度亚临床甲状腺功能减退症的治疗中采取保守策略。几项研究表明，当TSH值高于10 mU/L时，应开始LT4替代治疗，因为当TSH＞10 mU/L时，健康障碍风险上升[10,16,17,40]。

6 LT4 服药方法

LT4服药方法是每日晨起空腹服药1次，如果有不良反应，可以分多次服用。LT4在空肠与回肠被吸收，空腹条件下胃内呈酸性状态，其对后续的小肠吸收至关重要。

7 总结

综上所述，亚临床甲减是老年人群中常见的慢性疾病，无论是否存在甲状腺疾病，血清TSH水平已被证明随着年龄增加而上升，此外，还不确定这种变化是健康老化的正常表现还是潜在疾病的生物标记，因此老年人亚临床甲减的诊断与治疗需谨慎。目前的证据提倡老年人轻度亚临床甲状腺功能减退症的治疗采取保守策略，而对于TSH在8-10mU/L以上的老年人建议LT4替代治疗。应充分评估治疗的收益和风险，对患者进行个体化治疗和长期监测，以避免过度治疗。