交界可切除胰腺癌新辅助治疗应用研究进展

王云跃，孙明生，涂伟

南昌市第一医院普外科，南昌330008

交界可切除胰腺癌（BRPC）最初定义为行标准胰腺癌根治手术时有较大概率达到R1切除的胰腺癌［1］。新辅助治疗中，新治疗手段及理念不断被提出，如新辅助放疗评估立体定向体部放射治疗（SBRT）是一种安全有效的治疗胰腺癌的方法，可提高患者生活质量、减少腹痛［2］；术前FOLFIRINOX 联合个体化放化疗后手术治疗，具有较高的R0切除率，为BRPC治疗带来新思路［3］。新辅助治疗具有以下特点和优势：抑制微转移灶及原发灶进展［4］；诱导肿瘤细胞进入休眠状态，灭杀游离肿瘤细胞和潜在的微小转移灶，降低术后复发或转移风险［5］；减少淋巴结转移的发生［6］；对血供完整的肿瘤更具杀伤作用，对于能够耐受全身性治疗胰腺癌患者，可避免因术后并发症而导致的辅助治疗延迟［7］；有助于肿瘤生物学行为的评估和筛选，避免不必要的手术治疗［8］；新辅助治疗后局部胰腺组织纤维化，有助于降低术后胰瘘的发生［3］。现对新辅助治疗在BRPC 中的应用研究进展进行综述。

1 新辅助化疗在BRPC治疗中的应用

1.1 治疗方案 胰腺癌确诊时肿瘤微转移率很高，因此为限制疾病的局部进展和远处进展来延长生存期，初始化疗可能是胰腺癌最积极的化疗方案［9］。FOLFIRINOX 方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂）在2011 年引入，该方案提高了患者中位生存期及客观缓解率［10］。NCCN 指南推荐新辅助化疗方案主要为FOLFIRINOX 或改良FOLFIRINOX为基础的方案和吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇［11］。FOLFIRINOX 的给药周期 14 d，氟尿嘧啶在第 1 天以 400 mg/m2给药，然后以 2 400 mg/m2连续输注46 h；亚叶酸钙400 mg/m2、奥沙利铂85 mg/m2、盐酸伊立替康180 mg/m2在第1 天给药。改良FOL⁃FIRINOX 则为第1 天给予不含氟尿嘧啶方案给药，其余与FOLFIRINOX 方案相同。吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇给药周期为每4 周1 次，第1、8、15天以吉西他滨1 000 mg/m2输注，后给予白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m2输注。传统化疗方案为吉西他滨单药，在第1、8、15天每4周以1 000 mg/m2剂量给药［12］。

1.2 疗效 一项前瞻性研究纳入了BRPC 患者267例，局部进展期胰腺癌（LAPC）患者413 例，化疗方案为FOLFIRINOX 和吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇［13］，结果显示，中位生存期（MS）为12.8 个月，总切除率为15.1%，BRPC 切除率为64.5%；接受切除术的患者中，BRPC 患者MS为35.4个月，LAPC 患者 MS 为 41.8 个月。RENI 等［14］纳入 223 例 BRPC/LAPC 患者，给予 3~6 个月的 FOLFIRINOX 或紫杉醇联合吉西他滨治疗，MS为18.3个月，手术切除61例（BRPC 患者占55.6%），R0切除率为62.3%，与162例未切除患者相比，切除患者的生存周期明显延长（分别为16.5 个月和30.0 个月）；BRPC 患者MS 为19.2 个月；CA199 基线减少>50%的患者与减少<50%或增加的患者相比，具有更长的生存期（分别为19.2个月和11.4个月）。切除率和CA199水平变化是预后独立影响因素，而BRPC/LAPC 差异和基线CA199水平对生存率没有显著影响。虽然接受了新辅助治疗的BRPC 和LAPC 患者的生存率并没有统计学差异，但接受新辅助化疗后的BRPC 患者与未切除患者相比，其生存周期明显延长，手术切除效率更高，且整体R0切除率也明显提高。

1.3 适用人群 研究表明，75 岁及以下的患者接受FOLFIRINOX 更有可能完成6 个月的疗程，而在75 岁以上的患者中有四分之一未接受化疗，一项针对因恶性梗阻接受姑息性胆道引流患者的研究也得出了类似结论［15］。在接受化疗却没有完成治疗计划的患者中，超过50%的人年龄超过75 岁，>75 岁的患者更有可能接受吉西他滨单药治疗［16］。

由上可见，BRPC患者接受FOLFIRINOX治疗可取得较好的效果，但化疗方案提高BRPC 患者生存期的价值尚未得到证实。年龄、BRPC 患者的全身状态和化疗完成情况与手术切除效果相关；化疗完成、切除率高有助于改善预后，而BRPC 与LAPC 的差异及CA199 反应在多变量分析中不是重要的预后因素［17］。BRPC/LAPC 患者中，CA199 基线减少>50%，则更可能完成初次初始化治疗并切除；然而初始化疗完成在亚组中的作用具有争议，因为上述研究纳入人群以没有高危特征的患者为主［18］。

2 新辅助放疗在BRPC治疗中的应用

2.1 治疗方案 SBRT成为胰腺癌治疗的一种新的选择。SBRT 允许在有限的目标体积内以1~5 次精确应用高剂量辐射。与标准放疗相比，SBRT 治疗BRPC 有一些理论上的优势，特别是其持续时间短，有可能避免延误或中断放疗；此外，SBRT 具有较高的治疗依从性，有助于抵消胰腺癌固有的辐射抗性，并可能降低与治疗相关的不良反应［19］。全身化疗后给予小剂量的放疗可减轻联合化疗引起的不良反应，从而使一些临床反应不佳的患者获益［20］。

MELLON 等［21］的 一 项 试 验 纳 入 159 例 患 者（BRPC 患者110 例、LAPC 患者49 例），患者接受2~3个月的化疗，SBRT 治疗在最后一次化疗后至少7 d开始（平均20 d），然后接受连续5 d的SBRT，肿瘤的总放射剂量中位数为30 Gy，肿瘤血管界面的放射剂量中位数为 40 Gy。KHAROFA 等［22］进行的一项Ⅱ期试验纳入了18 例患者（BRPC 患者15 例和可切除患者3 例），患者接受3 个月的紫杉醇联合吉西他滨或FOLFIRINOX 方案，化疗结束后2~4 周开始SBRT，两周内分5次照射，计划目标体积（PTV）照射的目标剂量为33 Gy，每部分6.6 Gy。8 例患者仅接受了33 Gy的PTV治疗，其中2例出现局部复发后修改方案；另外10例接受了33 Gy的PTV治疗，外加低剂量25 Gy的PTV治疗（对淋巴结和肠系膜血管覆盖照射）。MURPHY等［23］的治疗方案中对淋巴结和肠系膜血管照射覆盖范围更广，采用常规的45.0~50.4 Gy每次剂量或25 Gy分5次的短程照射治疗。

2.2 疗效与不良反应 在MELLON 等的研究中，BRPC 患者的切除率和R0切除率分别为51%和96%，中位总生存期（OS）估计为19.2 个月，仅有11 例患者出现大于3 级的放疗相关不良反应。KHAROFA 等［22］的研究主要观察终点是 3 级或更高的胃肠道不良反应，次要终点包括总体生存率、无进展生存率；完成SBRT 后，12 例患者接受了手术，11例接受了 R0切除；中位 OS 分别为 21 个月和 11 个月，7 例出现2 级胃肠道不良反应，未出现3 级或更高级别的急性或晚期胃肠道不良反应。MONINGI等［24］对 BRPC 和LAPC 患者进行了研究，显示出类似结果，中位生存期为13.9 个月。从上述研究中可以看出，SBRT 后可以提高R0切除率，延长BRPC 患者中位生存期，缩短了常规照射治疗的周期，避免因放疗时间过长而延误手术治疗，同时其放疗后3 级及以上胃肠道不良反应发生率与常规放疗相比明显降低。虽然SBRT 实施方便且患者耐受性良好，但其可能会忽略肠系膜血管系统局部复发的高风险区域，如果探索大分割治疗方案，则需要能够覆盖高风险血管并有效根除微小病灶的放射剂量［21］。

总之，放疗的主要作用是提高R0切除率，并在术后提供持久的局部和区域控制［22］。SBRT 的优势包括每部分照射剂量更高、治疗持续时间更短以及更容易整合到全剂量全身治疗方案中。

3 新辅助放化疗在BRPC治疗中的应用

3.1 治疗方案 BRPC 既往手术后辅助化疗效果不佳［25］。术前放化疗已经成为BRPC 新辅助治疗中的常用方案，以FOLFIRINOX 或改良FOLFIRINOX、吉西他滨+白蛋白紫杉醇及以吉西他滨为基础的放化疗方案最常用［11］。这种新的辅助治疗方法共有2个主要目标，一是通过提高R0切除率来增加BRPC患者的治愈率；二是通过限制局部和远处的进展来延长生存期［23］。

VERSTEIJNE 等［26］的一项随机Ⅲ期试验纳入248 例患者，119 例采用术前放化疗、127 例立即手术，4 周内开始放化疗，放疗在3 周内对胰腺肿瘤和可疑淋巴结进行15 次2.4 Gy 的照射，在4 周疗程的第1、8、15天联合吉西他滨（1 000 mg/m2），在此之前和之后进行吉西他滨的改良疗程［在3周的第1、8天联合吉西他滨（1 000 mg/m2）］；对于立即手术的患者，4 周内进行手术，切除并确认胰腺癌后，患者在4 周疗程的第 1、8、15 天接受 6 个疗程的吉西他滨治疗（1 000 mg/m2）。MURPHY 等［23］一项单臂Ⅱ期临床试验中，患者在放化疗和手术前接受4 个周期FOLFIRINOX 方案，再次CT 扫描中未发现进展的患者将接受额外的4 个FOLFIRINOX 周期（共8 个周期），且不安排术后化疗；完成化疗后如果肿瘤明显可切除且无血管受累，建议患者接受短程质子放化疗，方案为以25 Gy 剂量行5 次放疗或以30 Gy 剂量行10 次放疗，放射至计划的目标体积内，后静脉输注卡培他滨（825 mg/m2），2 次/d，周一至周五给药，持续2周；如果肿瘤有持续的血管侵犯，则给予长期放化疗，方案为分28次进行50.4 Gy的长期放疗，静脉输注卡培他滨（825 mg/m2），2 次/d，或氟尿嘧啶连续输注［225 mg/（m2·d）］、在周一至周五放疗期间给予。短疗程放疗后1~3 周或长疗程放疗后4~8 周进行手术。

3.2 疗效与不足 EVA 等的研究主要观察终点是MS，根据治疗意向，术前放化疗者MS 为16 个月，立即手术者MS 为14.3 个月，术前接受放化疗的患者R0切除率为71%，而接受即刻手术的患者R0切除率为40%；接受肿瘤切除并开始辅助化疗的患者的生存分析结果显示，术前放化疗延长了患者生存时间，术前放化疗患者中较少有病理性淋巴结、神经周围侵犯、静脉侵犯，但并未显示出显著的总体生存益处。MURPHY 等的主要观察结果是R0切除率；在计划接受8 个术前化疗周期的43 例患者中，34 例能够完成所有周期；27 例接受短期放化疗，17 例接受长期放化疗，31名患者实现了R0切除，队列OS 为37.7个月；该研究中有9例患者出现3级或更高等级的不良反应，尚无与不良反应相关的死亡，表明FOL⁃FIRINOX 方案随后个体化放化疗后R0切除率高，生存期延长，且具有一定的安全性。

3.3 特殊人群应用情况 对于高龄、临床表现不佳或存在严重合并症等不符合FOLFIRINOX 适应证的BRPC 或 LAPC 患 者 ，PETERSON 等［27］纳 入 32 例（BRPC 22 例、LAPC 10 例）给予新辅助紫杉醇和吉西他滨治疗，虽然BRPC 的MS 和无进展生存期（PFS）没有优于总人群，但R0切除率提高、病情稳定。KANG 等［28］的一项回顾性分析中，患者接受FOLFIRINOX（88 例）或 mFOLFIRINOX（42 例）作为一线化疗方案，其中mFOLFIRINOX 组女性患者比例（30.7%、57.1%）和患者年龄（中位年龄分别为57岁、63.5 岁）更高，两组客观缓解率、OS 和PFS 差异无统计学意义；在严重不良事件方面，mFOLFIRI⁃NOX 组中性粒细胞减少症、厌食和腹泻的发生率更低，表明两种方案疗效相当，但mFOLFIRINOX 方案安全性更高，因此，临床可以用75%标准剂量的FOLFIRINOX 方案来减轻不良反应，同时对疗效影响小。

综上所述，新辅助治疗有助于降低BPRC 分期、缓解血管侵犯、提高R0切除率、控制肿瘤微转移灶、降低复发和转移风险，但目前尚不存在BRPC 的特异性治疗方案。BPRC 的新辅助治疗仍有一些问题需要解决：①尚缺乏BRPC 的公认定义，也未明确其随时间的变化；②病理样本有限，各研究中心及病理医生水平差异，导致结论可变性增强［29］；③CT 检查有自身局限性，即使在有CT 影像变化的情况下，肿瘤缩小程度的评估也有一定困难，这可能与致密的基质成分干扰及治疗相关组织纤维化有关［30］；④相关研究入选患者多为老年人或合并某些疾病的患者，确切疗效仍需进一步扩大研究对象明确；⑤很多研究中位随访时间相对较短，限制了OS 相对于PFS的可解释性［31］。相信随着分子诊断技术和基因诊断技术的进步，BRPC 的个体化新辅助治疗方案会更加完善和现实化。