丝氨酸蛋白酶抑制剂vaspin与炎症反应关系的研究进展

程应湘，马晓冬，刘晓田，郑永锋，邵东华

江苏大学附属人民医院，江苏镇江212002

脂肪组织不仅可以储存能量，也能分泌瘦素、内脂素、脂联素和网膜素等细胞因子。研究表明，脂肪细胞因子在糖脂代谢、心血管功能和炎症等方面发挥重要作用。起源于内脏脂肪组织的丝氨酸蛋白酶抑制剂（vaspin）是一种新型脂肪细胞因子，在人脂肪组织、肝脏、胃、胰腺、皮肤及小鼠棕色脂肪组织均有表达［1-3］。vaspin属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员，具有潜在抗蛋白酶特性，可改善高脂食物喂养大鼠的胰岛素敏感性［4］。研究发现，vaspin不仅与糖代谢异常有关，也与动脉粥样硬化（AS）、2 型糖尿病、银屑病等炎症相关疾病的发生发展有关。现将vaspin与炎症反应的研究进展综述如下。

1 vaspin对炎症相关信号通路的调控作用

vaspin 的抗炎作用与多种信号通路有关，各个通路之间相互联系，共同调控机体炎症反应及细胞凋亡等反应。

1.1 调控丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路 MAPK 信号通路存在于大多数细胞内，能将胞外信号传至胞内，调控炎症反应的多个方面，包括细胞黏附、脱颗粒、趋化以及免疫相关细胞因子的释放等。LI 等［5］报道，vaspin 能够下调MAPK 信号通路，抑制高糖刺激的血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖和趋化运动，减少高糖诱导活性氧自由基（ROS）生成和降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）活性。然而，也有研究发现vaspin 可激活MAPK信号通路，增强ERK磷酸化，上调Bcl-2表达，下调Bax表达，从而减少人成骨细胞凋亡［6］。这表明vaspin 对MAPK 信号通路的调控不同，发挥的作用也不相同。

1.2 调控核因子κB（NF-κB）信号通路 NF-κB 是一种具有调节作用的核转录因子，几乎所有真核细胞均能表达，在细胞对刺激的反应（如应激反应、炎症反应、凋亡等）过程中具有重要作用。vaspin 可下调NF-κB 及其下游分子，减轻炎症反应对人内皮EA. hy926 细胞的损害［7］。vaspin 也可抑制NF-κB，降低miR-33a 表达，促进THP-1 巨噬细胞源性泡沫细胞胆固醇外流，延缓AS进展［8］。

1.3 调控Toll 样受体4（TLR4）信号通路 TLR4 是一种跨膜蛋白，通过识别、结合多种内源性或者外源性配体发挥作用。TLR4 同时拥有髓样分化因子88和诱导IFN-β 的含TIR 结构域的接头分子两种接头蛋白，接头蛋白受刺激后可激活NF-κB 促进炎症因子释放，因此，NF-κB 是TLR4 信号通路的关键分子［9］。YUAN 等［10］报道，vaspin 能够抑制大鼠TLR4/NF-κB 信号通路，减少IL-1β、IL-18 和TNF-α 生成，减轻心肌细胞凋亡，对缺血再灌注心肌起保护作用。

1.4 调控磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路 PI3K/Akt信号通路可以协调细胞内多种信号通路，控制细胞对外界刺激的反应，调节细胞活动。vaspin 可通过上调PI3K/Akt 信号通路，减轻血管内皮细胞凋亡［11］。但是，在一项vaspin 对高糖诱导血管平滑肌细胞的研究中发现，vaspin 可阻断PI3K/Akt 信号通路转导，抑制高糖诱导的血管平滑肌细胞增殖和趋化运动，对糖尿病血管内膜的增生和再狭窄有积极意义［5］。

1.5 调控糖原合成酶激酶3（GSK3）信号通路 GSK3是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与调节细胞凋亡、细胞周期、细胞迁移和基因表达等细胞功能，在许多胞内信号通路中发挥核心作用，GSK3 有GSK3α 和GSK3β 两种同工酶，在动物模型中，GSK3促进炎症因子生成和细胞迁移［12］。抑制GSK3 可影响NOD 样受体热蛋白结构域3（NLRP3）炎症小体激活，对心肌梗死的大鼠有保护作用［13］。vaspin 可激活Akt/GSK3β通路，抑制肺内皮细胞炎症、ROS产生和细胞凋亡，有利于急性呼吸窘迫综合征的预防和治疗［14］。

2 vaspin对炎症相关疾病的作用

众所周知，大多数疾病存在炎症细胞和炎症因子增多，并进一步促进疾病恶化。研究发现vaspin可以通过抑制炎症因子表达，减轻炎症反应，延缓炎症相关疾病的进展。

2.1 vaspin 与AS vaspin 在AS 过程中发挥血管保护作用。高血脂、高血压、糖尿病、肥胖是AS的主要危险因素，AS 是冠心病、脑梗死及外周血管病的主要原因，vaspin 对AS 的血管保护作用是其对冠心病、2 型糖尿病并发症等有积极影响的原因之一。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性降低在AS 形成中起重要作用，不对称二甲基精氨酸（ADMA）是公认的eNOS 竞争性抑制剂，也是心血管疾病的危险因素。一氧化氮（NO）由eNOS 产生，能使血管舒张，NO 生物利用度降低，ROS 表达增多，从而导致内皮功能障碍。vaspin 通过激活STAT3 信号通路，促进eNOS 磷酸化，增加ADMA 水解酶Ⅱ表达，减少血管内皮细胞中ADMA 水平，增加NO 的生物利用度，这可能是vaspin 抗AS 的新机制［15］。ESAKI 等［16］报道，vaspin 表达水平与稳态胰岛素评价指数和颈动脉内膜中层厚度相关，表明vaspin 与胰岛素抵抗及AS 具有相关性。

炎症因子是促AS因子，炎症因子黏附于血管内皮细胞及平滑肌细胞是AS 形成的关键环节。如前所述，vaspin 能降低炎症因子表达，影响AS 进展。研究发现，vaspin 在血管内皮细胞功能障碍和炎症浸润中发挥作用［17］。内皮祖细胞（EPCs）是血管内皮细胞的前体细胞，来源于骨髓，受高糖等刺激后，可从骨髓动员到外周血参与损伤血管修复。vaspin通过PI3K/Akt/eNOS途径增强EPCs的内皮修复能力而对AS 的形成产生影响［18］。vaspin 能抑制人主动脉平滑肌细胞（HASMCs）迁移和增殖，减少泡沫细胞形成。小鼠实验也显示，慢性输注vaspin 可显著抑制主动脉AS进展［19］。

2.2 vaspin与冠心病 冠心病的病理基础是AS，研究发现，vaspin 不仅对AS 有血管保护作用，而且影响冠心病的发生发展。冠心病患者血浆vaspin 水平明显低于健康对照组，其中急性心肌梗死（AMI）患者血浆vaspin 水平低于不稳定型心绞痛患者、不稳定型心绞痛患者血浆vaspin 水平低于稳定型心绞痛患者，病变的血管数越多，血浆vaspin 水平越低，血浆vaspin 水平与冠心病严重程度呈负相关［20］。预测发生主要不良心脏事件（MACEs）的血浆vaspin 水平最佳临界值为0.259 ng/mL，血浆vaspin＞0.259 ng/mL 的患者发生MACEs 和血运重建的风险较低，血浆vaspin＜0.259 ng/mL 的患者血浆C 反应蛋白水平高于vaspin＞0.259 ng/mL 患者。AMI 患者经治疗后，血浆vaspin＞0.259 ng/mL 的患者LVEF、心功能的改善及预后优于血浆vaspin＜0.259 ng/mL 的患者，vaspin浓度降低会降低vaspin的抗炎作用和对心肌细胞的保护作用，血浆vaspin水平与AMI有密切联系［21］。因此，vaspin降低可能是冠心病的预测因子。

以上研究表明，vaspin 通过作用于内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞和炎症因子，对冠心病的发生发展产生影响，这可能是AS及冠心病治疗的新方向。vaspin 不仅能改善冠心病患者的心功能，对糖尿病性心肌病的心功能也有积极作用。

2.3 vaspin 与2 型糖尿病及其并发症 2 型糖尿病是一种慢性自身炎症性疾病。vaspin 可改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，延缓糖尿病及其并发症进展。vaspin 能激活IRS/PI3K/AKT/GLUT 信号通路，降低TNF-α和IL-6表达，减轻高脂饮食大鼠肝脏、骨骼肌、脂肪组织的胰岛素抵抗和炎症反应［22］。与非糖尿病者相比，2 型糖尿病患者血清vaspin 含量较高，肝脏分泌的vaspin 能增强外周组织对胰岛素的敏感性［23-24］。

炎症是糖尿病心肌病发生发展的主要机制，炎症细胞的参与、炎症因子的激活及表达增多导致糖尿病心脏氧化应激、纤维化和功能障碍。vaspin 能够改善糖尿病心肌病炎症反应。研究发现，腹腔注射vaspin 能增强自噬，抑制TNF-α 诱导的心肌细胞凋亡，提高左心室射血分数，改善链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病心肌病大鼠心功能。体外实验发现，vaspin 可明显减轻TNF-α 诱导的心肌细胞凋亡［25］。NLRP3 炎症小体在炎症中占核心地位，在2 型糖尿病病程中，NLRP3 炎症小体可调节促炎细胞因子分泌。糖尿病心肌病大鼠腹腔注射vaspin 治疗8 周后，大鼠心脏自噬细胞增强，NLRP3 炎症小体活性减弱，IL-1β、TNF-α 减少，心功能、心肌细胞凋亡、心肌组织形态和线粒体形态均有所改善。体外研究发现，vaspin 可提高高糖诱导的H9C2 细胞自噬水平，改善线粒体膜电位，抑制ROS 生成［26］。因此，vaspin能改善2 型糖尿病患者的胰岛素抵抗，减少炎症因子表达，减轻糖尿病大鼠心肌细胞凋亡，改善心功能，可使2型糖尿病患者受益。

2.4 vaspin 与银屑病 银屑病是由T 细胞介导的、与心血管疾病和脂质功能障碍相关的全身性炎症性皮肤病。皮肤中表达vaspin mRNA 的细胞主要是角质形成细胞，与没有发生皮损的银屑病患者相比，银屑病皮损患者皮肤中vaspin 表达降低［2］。vaspin 过量表达可抑制巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞等炎症细胞活化，减少TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 分泌，减轻银屑病小鼠髓系细胞浸润［27］。银屑病患者接受窄带紫外线B 治疗前血清vaspin 明显低于健康对照组；治疗后疾病改善，vaspin水平也随之上调［28］。

2.5 vaspin 与风湿性疾病 风湿性疾病是影响骨、关节及周围软组织的一组疾病，其病因包括感染、遗传、代谢及内分泌紊乱等，病理改变以血管和结缔组织慢性炎症为基础。研究发现膝关节软骨、滑膜和骨赘等关节组织均表达vaspin 蛋白，且骨关节炎（OA）患者血清vaspin 水平明显低于健康对照者［29］。NO 和TNF-α 是OA 发生发展过程中重要的炎症因子，vaspin 呈剂量依赖性抑制瘦素诱导软骨细胞NO和TNF-α 分泌，对OA 起到保护作用［30］。vaspin 水平除了在OA 患者中有变化，在其他的风湿性疾病中也有改变。系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎和合并指端溃疡的系统性硬化症患者血清vaspin 水平均较健康者明显降低［31-33］。大多数风湿性疾病患者体内vaspin水平较健康者降低，研究vaspin与风湿性疾病之间的关系及其作用机制，对进一步认识及治疗风湿性疾病有重大意义。

2.6 vaspin 与肺部炎症 近年研究表明，vaspin 也可改善肺部炎症。vaspin 能够显著抑制野百合碱诱导的肺组织ROS 生成和基质金属蛋白酶2 活化，降低肺动脉压［34］。急性呼吸窘迫综合症（ARDS）是多种原因导致的，以顽固性低氧血症为显著特征的临床综合征，微生物产物、细胞损伤内源性毒物作用于肺上皮细胞，致肺部急性炎症反应发生。vaspin 能够抑制ROS 产生和NADPH 氧化酶激活，减少IL-6、TNF-α和NF-κB 分泌，促进肺内皮细胞存活，对肺脏产生保护作用［14］。目前关于vaspin 与ARDS 的研究较少，仍需更多研究去探索两者之间的联系，为临床实践中ARDS患者的治疗提供更多实验依据。

炎症因子是众多疾病的起始因子，多种疾病的发生发展与炎症密切相关，炎症导致疾病恶化，加速疾病进展。vaspin 作为一种新型脂肪因子，通过调控不同的信号通路，抑制炎症细胞激活和炎症因子释放，在糖尿病心肌病、冠心病及银屑病等疾病中发挥作用。进一步研究vaspin 对炎症的作用，探索vaspin 在冠心病和脑卒中的具体机制，将有望为AS性疾病提供新靶点及理论依据。今后需更多研究来探索vaspin 在不同疾病中的作用机制，阐明vaspin与炎症之间的关系，最大限度减轻炎症反应对机体带来的损伤，为疾病的治疗指明新的方向。