PCSK9抑制剂在心血管病治疗中的应用研究进展

陈白浪，张莉

1中山大学附属第七医院，广东深圳518000；2粤北人民医院

目前，临床中降脂药物以他汀类为主，但仅对部分患者有预防心血管事件发生的作用。当他汀类药物的降脂疗效不能达到指南要求时，建议剂量加倍或与依折麦布联合应用，但血脂达标的现状仍不乐观。因此，部分患者如家族性高胆固醇血症患者，使用这些药物无法降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和心血管疾病发生的风险；另外，部分患者因对他汀类药物产生耐药和（或）不耐受而限制了其应用。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂的出现，为此类患者带来了希望。PCSK9由肝脏合成并分泌，能与低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合并介导其进入肝细胞最终被溶酶体降解，导致肝细胞表面LDL-R数量减少，从而降低其对LDL-C的摄取和清除，最终表现为血浆LDL-C水平升高。目前应用的PCSK9抑制剂以单克隆抗体为主，其机制是与PCSK9竞争性结合LDL-R，从而阻止PCSK9与LDL-R结合；增加肝脏LDL-R表达，从而降低循环中LDL-C水平。本文对近年来PCSK9抑制剂在心血管疾病治疗中应用的研究综述如下。

1 PSCK9抑制剂在冠心病中的应用

动脉粥样硬化（AS）为公认的冠心病始动因素，血脂尤其是LDL-C在其中扮演了主导角色。PCSK9通过与细胞膜表面的LDL-R靶向结合，从而影响LDL的代谢，因此PCSK9可以间接调节血脂代谢过程。研究发现，血浆PCSK9水平与冠心病的严重程度呈正相关［1］。因此，PSCSK9抑制剂对冠心病患者影响的研究逐步展开。

研究发现，在口服降脂药物疗效欠佳的患者中，PCSK9抑制剂依洛尤单抗能在现有降脂药基础上进一步降低LDL-C水平50%～70%［2］，并降低主要心血管不良事件（MACE）的发生［3］。

ODYSSEY研究纳入了1～12个月前曾发生急性冠脉综合征（ACS）患者，进行了大样本、多中心、前瞻性、随机对照研究。研究发现，与单纯标准降脂治疗相比，PCSK9抑制剂Alirocumab联合标准降脂治疗可以长期、有效降低LDL-C水平和MACE发生率［4］；与安慰剂组相比，Alirocumab组非致命性心肌梗死、脑卒中、不稳定型心绞痛发生率和全因死亡率均降低，且MACE的主要终点事件（首次发生冠心病死亡、非致命性心肌梗死、不稳定型心绞痛住院或缺血性卒中）发生率也明显降低，且多支血管病变患者获益更大［5］。

FOURIER研究对已知的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者在他汀类药物治疗基础上应用PCSK9抑制剂Evolocumab，发现其可安全且显著地降低MACE［6］；研究还发现，相较于单纯他汀类药物治疗，联合Evolocumab后近期心肌梗死患者较远期心肌梗死患者主要终点风险降低更显著，多次心肌梗死患者较既往1次心肌梗死患者风险降低无显著差异，多支血管病变患者较无多支血管病变患者风险降低无显著差异［7］。

有研究首次评估了PCSK9抑制剂对AS进展的影响，发现在接受中、高强度他汀类药物治疗患者中，联合应用依洛尤单抗可使LDL-C降至36.6 mg/dL，冠状动脉血管内超声显示冠状动脉粥样硬化进展被逆转，且未增加肌痛、转氨酶升高、新发糖尿病等不良事件［8］。

此外，Alirocumab对冠状动脉（NCT02992301）与外周动脉（NCT02959047）粥样斑块改善情况的研究已进入Ⅳ期临床试验，对急性心肌梗死患者冠状动脉支架植入术（PCI）术后的脂质斑块改善情况的研究则处于Ⅲ期临床阶段，该研究将进一步揭示PCSK9抑制剂在ACS防治中的重要作用。

2 PSCK9抑制剂在冠状动脉旁路移植术（CABG）术后的应用

目前，冠状动脉疾病（CAD）已成为全球死亡的主要原因。CABG可延长严重CAD患者寿命，是CAD的常见治疗方法。CABG患者术后仍存在原冠状动脉或移植血管粥样硬化可造成血管阻塞，从而发生相应MACE和死亡。

研究发现，高脂血症与CABG术后的长期预后相关，积极降脂治疗已被证明可显著延迟CABG术后静脉移植物AS的发展。GAO等［9］研究表明，CABG术后静脉桥狭窄＞50%的患者，较对照组血清PCSK9水平更高，提示PCSK9水平与CABG术后静脉狭窄相关。

不仅如此，CABG还是复发性MACE的危险因素，特别是在脂蛋白水平持续升高的患者中。美国心脏学会为CABG术后长期使用高强度他汀类药物治疗，以降低大隐静脉移植疾病、MACE和病死风险提供了Ⅰ类推荐（证据水平A）［10］。ODYSSEY研究结果强调了在降低LDL-C水平和已知ASCVD患者中积极降低脂蛋白治疗的重要性，尤其是在先前有CABG、高基线LDL-C、高脂蛋白a以及糖尿病的高风险人群中，患有多支血管疾病或有CABG病史的患者发生不良事件的风险更大，而在Alirocumab治疗中获益更大［11］。

GOODMAN等［12］根据ACS患者是否行CABG治疗，以及行CABG治疗在发生ACS前或后对患者进行分组，16 896例无CABG病史，1 025例在ACS后行CABG治疗，1 003例在ACS前进行CABG治疗。研究发现，Alirocumab可降低整体治疗者的MACE风险（HR=0.85），且在无CABG 病史（HR=0.86）、ACS后CABG（HR=0.85）及既往CABG（HR=0.77）的患者中均获益；然而，与无CABG（1.3%）和ACS后CABG患者（0.9%）相比，既往CABG患者的MACE绝对风险降低6.4%。在全因死亡率降低方面也有类似结果：Alirocumab治疗可降低整体治疗者的全因死亡率（HR=0.85），无CABG病史、ACS后CABG及既往CABG患者的HR分别为0.88、0.85和0.67。但是，与无CABG病史或ACS后CABG患者相比，既往CABG患者的绝对风险降低更显著。在其他次要终点（冠心病死亡、非致命性心肌梗死、缺血性卒中和心血管死亡）方面也有相似结果，即既往有CABG病史的患者绝对风险降低更大。

3 PSCK9抑制剂在瓣膜病中的应用

钙化主动脉瓣疾病是老年人常见的心血管疾病，是欧洲和北美最常见的瓣膜性心脏病，影响7%的65岁以上人口。主动脉瓣狭窄进展期较长，无症状潜伏期长，最终发展为严重的左心室流出道梗阻。然而，在没有冠心病的情况下，主动脉瓣的轻度变化也会增加心血管死亡和心肌梗死的风险；一旦出现症状，预后将很差，5年生存率仅为15%。主动脉瓣狭窄标准的治疗方法仍是瓣膜置换，且目前的研究结果未能证明口服降脂治疗对延缓主动脉瓣狭窄的进展或改善临床结局有重大益处。因此，如果仅以预防主动脉瓣狭窄进展为目的且无其他降脂治疗的适应证，则不建议他汀类药物治疗。但最近的数据表明，脂蛋白a可能在主动脉瓣狭窄的发展中起至关重要的作用。他汀类药物疗法对脂蛋白a不产生显著影响，因此，人们对新型治疗剂如PCSK9抑制剂靶向降低脂蛋白a产生了极大的兴趣［13］。

由于PCSK9抑制剂可同时降低LDL-C和脂蛋白a，且脂蛋白a与主动脉瓣狭窄可能存在因果关系，也可能与LDL-C和主动脉瓣狭窄之间存在因果关系［14］。有研究发现，PCSK9 R46L携带者外周血脂蛋白a、LDL-C水平较低，主动脉瓣狭窄的风险降低［15］。这与PCSK9抑制剂同时降低脂蛋白a、LDL-C水平的发现一致，间接提示PCSK9抑制剂可能在主动脉瓣狭窄患者中起作用。目前，有一项Ⅲ期临床试验（NCT03051360）在关注PCSK9抑制剂是否能够控制主动脉瓣狭窄的进展及在主动脉瓣置换术前提高其治疗的有效性。

4 PSCK9抑制剂在心脏移植（HT）中的应用

心脏同种异体移植血管病变（CAV）是HT后的常见并发症，其特征是整个移植过程中动脉内膜弥漫性、进行性增厚和微脉管系统丧失。在HT后1、5、10年，CAV的发生率分别为8%、30%和50%［16］。研究发现，CAV与移植后总体预后和心脏猝死的风险有关［17］。

在人类HT受者中，胆固醇水平升高与CAV风险增加相关［18］。他汀类药物可延长HT患者的寿命，并降低HT排斥率及CAV发生风险［19］。因此，无论HT后受者胆固醇水平如何，在常规治疗中建议使用他汀类药物［20］，但部分患者对他汀药物不耐受以及与免疫抑制剂的相互作用限制了其应用［21］。PCSK9抑制剂可显著降低LDL-C，且与免疫抑制剂尚无相互作用。目前，对于PCSK9抑制剂在HT患者中的应用局限于个案报道。

JENNINGS等［22］对2例难治性高脂血症和5例他汀类药物不耐受的HT患者给予PCSK9抑制剂治疗，每2周皮下注射Evolocumab 140 mg，用药中位时间为21个月，无药物不良反应报道；在用药3个月时，患者 LDL-C从（142.5±48.1）mg/dL降至（78±20.1）mg/dL，未发现PCSK9抑制剂对免疫抑制剂的影响。MOAYEDI等［23］观察了6例因降脂疗效不佳或不耐受他汀类药物而皮下注射PCSK9抑制剂Evolocumab的HT患者，每2周1次，每次140 mg，为期9个月；患者LDL-C从（179.9±45.8）mg/dL降至（49.6±33.3）mg/dL，无药物不良反应。西班牙一项研究随访了5例血脂控制不佳的HT患者，均经皮下注射PCSK9抑制剂Alirocumab 75 mg/14 d，平均应用15.6个月；患者达到LDL-C＜100 mg/dL的目标，LDL-C较治疗前降低了45%～76%，未发现药物引发的相关不良反应［24］。

尽管PCSK9抑制剂的短期安全性和有效性在部分个案中已经确立，但是在原位HT患者中使用PCSK9抑制剂是否存在长期安全隐患（如增加感染的风险或重大的药物相互作用），以及对冠状动脉CAV的发生或发展有何影响，仍需进行更大范围的长期研究加以证实。目前，正在进行的一项临床试验旨在观察PCSK9抑制剂Evolocumab降低12个月的胆固醇是否可以减轻HT受者的CAV，预计将于2022年取得研究结果［25］。CAV是HT后发病和死亡的主要原因，该试验的结果将对HT受者产生重要影响。而且，计划进行的另一项随机对照试验（NCT3537742），将会进一步评估PCSK9抑制剂在HT中的安全性和有效性。

5 PSCK9抑制剂在静脉血栓中的应用

近期有研究比较了PCSK9抑制剂与安慰剂是否能够减少静脉血栓栓塞事件的发生，此研究将FOURIER和ODSSEY研究的数据汇总到META分析中，进而评估PSCSK9抑制剂对静脉血栓栓塞风险的影响。该研究首次表明PCSK9抑制剂能够显著降低静脉血栓栓塞风险，且初步探讨其机制为降低脂蛋白a发挥作用［26］。目前PCSK9对静脉血栓患者应用研究较少，未来还需要更多研究进一步证实。

PCSK9抑制剂能够有效治疗不适用他汀类药物的患者，为调脂治疗提供新的方法及途径。目前PCSK9抑制剂在我国上市不久，因费用较高等原因而应用较少，故缺乏针对我国人群的长期、大样本研究，还需进一步研究来证实其有效性及安全性。而且，PCSK9抑制剂在心血管其他领域的应用也有待将来更多的研究证实。随着研究的深入，PCSK9抑制剂能够更广泛地应用于临床，造福更多的患者。