右美托咪定对体外循环下心脏瓣膜置换术患者多脏器损伤及细胞免疫功能的影响

廖益永，黄典，袁鸿乾

惠州市第一人民医院，广东惠州516000

体外循环（CPB）下心脏瓣膜置换术为临床治疗心脏瓣膜病重要术式，能改善患者临床症状，提高其生活质量。但心脏瓣膜置换术属有创术式，加之CPB下血液和人工管道接触、缺血再灌注、降温和复温、血液稀释等均会对机体产生不良刺激，促进炎症细胞因子释放，促使交感神经兴奋性上升，影响术中血流动力学稳定，造成心、肺、脑等脏器功能及免疫功能损伤，从而影响患者预后［1-2］。因此，在围手术期探寻一种安全有效的麻醉方案尤为重要。右美托咪定属新型α2肾上腺素受体（α2-AR）激动剂，可起到镇静、镇痛、抗交感、抗炎、抗焦虑等多种作用，同时无呼吸抑制作用，被广泛应用于麻醉时辅助镇静［3］。2017年5月—2020年3月，我们观察了右美托咪定对CPB下心脏瓣膜置换术患者心、肺、脑损伤及血清T淋巴细胞亚群的影响，并分析其可能的机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经惠州市第一人民医院医学伦理委员会批准，收集同期我院行CPB下心脏瓣膜置换术的患者。纳入标准：①择期行CPB下心脏瓣膜置换术，且为首次换瓣；②ASA分级Ⅱ～Ⅲ级；③受教育年限≥5年；④左心室射血分数≥45%；⑤术前简易智力状态检查量表（MMSE）评分≥25分；⑥知晓本研究，签订知情同意书。排除标准：①存在肝、肺、肾等脏器严重功能障碍；②合并恶性肿瘤、急慢性感染；③合并呼吸循环系统、免疫系统疾病；④既往有心血管事件；⑤伴有语言沟通与视觉、听觉障碍；⑥长期使用镇静与抗抑郁药物；⑦对研究中的药物过敏。共选取患者70例，以简单随机化法分为观察组、对照组各35例。观察组男20例、女15例，年龄（52.64±5.79）岁，体质量（63.48 ± 6.53）kg，受教育年限（8.52±1.17）年，合并高脂血症8例、高血糖7例、高血压13例，ASAⅡ级12例、Ⅲ级23例；对照组男19例、女16例，年龄（53.05±5.27）岁，体质量（62.73±7.04）kg，受教育年限（8.36±1.29）年，合并高脂血症10例、高血糖6例、高血压16例，ASAⅡ级14例、Ⅲ级21例。两组基本资料具有可比性。

1.2 麻醉方法 两组术前均常规禁饮禁食，入室后密切监测心电图、血压、心率、血氧饱和度等，创建静脉通路，面罩吸氧。观察组在麻醉诱导前10 min内泵入0.5 μg/kg右美托咪定，而后以0.5 μg/（kg·h）持续输注至术毕；对照组以同样方式输注等量生理盐水。两组麻醉诱导均静脉注射0.02～0.05 mg/kg咪达唑仑、0.2～0.3 mg/kg依托咪酯、0.15～0.30 mg/kg苯磺顺阿曲库铵，并静脉滴注0.5～1.0 μg/kg舒芬太尼；诱导完成后行气管插管机械通气，吸入氧浓度为50%～80%，氧流量为1.2 L/min，呼吸频率10～14次/分，潮气量为7～10 mL/kg；置入7 F三腔中心静脉导管，监测中心静脉压；麻醉维持均以3 mg/（kg·h）丙泊酚、0.05 mg/（kg·h）咪达唑仑、0.1 mg/（kg·h）苯磺顺阿曲库铵静脉泵入，并予以0.5～1.0 μg/（kg·h）舒芬太尼持续输注，术中视患者心率、血压适当调节药物浓度。

1.3 指标观察及方法 ①血流动力学：分别于术前（T0）、CPB开始后30 min（T1）、CPB结束（T2）、术毕（T3）记录平均动脉压（MAP）、心率（HR）。②炎症因子：分别于 T0、T3、术后 6 h（T4）、术后 24 h（T5）时取空腹静脉血，ELISA法检测血清白细胞介素10（IL-10）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）。③T淋巴细胞亚群：分别于T0、T3、T4、T5时，应用流式细胞仪测定血清CD4+、CD8+T淋巴细胞比例，并计算CD4+/CD8+。④心肺损伤：分别于T0、T3、T4、T5时，ELISA法检测心脏损伤指标血清肌钙蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB），以Phox型自动血气分析仪实施血气分析并计算肺脏损伤指标肺泡—动脉氧分压差（AaDO2）、氧合指数（OI）。⑤脑损伤：分别于T0及术后7 d，应用简易智力状态检查量表（MMSE）评价认知功能，若术后MMSE评分较T0下降≥2分则为认知功能障碍［4］。⑥不良反应：记录药物相关不良反应，包括恶心呕吐、头晕、低血压、心动过缓。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。计量资料以表示，数据比较采用重复测量的方差分析或t检验；计数资料以率表示，组间比较行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血流动力学比较 见表1。

2.2 两组血清IL-10、IL-6、TNF-α水平比较 见表2。

2.3 两组T淋巴细胞亚群比较 见表3。

2.4 两组心肺损伤指标比较 见表4。

2.5 两组脑损伤情况比较 术后7 d，观察组和对照组认知功能障碍发生率分别为5.71%（2/35）、25.71%（9/35），观察组认知功能障碍发生率低于对照组（P＜0.05）。

2.6 两组不良反应比较 观察组和对照组不良反应发生率分别为25.71%（9/35）、20.00%（7/35），两组不良反应发生率差异无统计学意义。

表1 两组血流动力学比较（）

表1 两组血流动力学比较（）

注：与同组T0比较，*P＜0.05；与对照组同时点比较，#P＜0.05。

images/BZ_74_1284_402_2243_461.png 观察组35 T0 T1 T2 T3 84.74±5.17 81.42±4.28*#77.26±4.70*#78.02±4.95*#75.53±4.69 78.07±5.39*#74.26±4.81#76.47±4.28#对照组35 T0 T1 T2 T3 84.09±5.61 86.94±6.05*74.51±5.12*80.79±5.36*75.28±5.15 82.16±6.53*72.07±3.95*79.06±5.13*

表2 两组血清IL-10、IL-6、TNF-α水平比较（-x± s）

表3 两组T淋巴细胞亚群比较（）

表3 两组T淋巴细胞亚群比较（）

注：与同组T0比较，*P＜0.05；与对照组同时点比较，#P＜0.05。

组别观察组n CD4+T淋巴细胞（%）CD8+T淋巴细胞（%）CD4+/CD8+35 T0 T3 T4 T5 37.85±5.42 32.67±3.78*#28.84±3.57*#30.29±3.35*#21.16±2.07 19.51±1.47*#19.23±1.39*#18.71±1.62*#1.78±0.21 1.67±0.16*#1.50±0.14*#1.62±0.15*#对照组35 T0 T3 T4 T5 1.73±0.19 1.60±0.13*1.41±0.10*1.53±0.12*37.19±5.68 30.16±3.64*25.81±3.28*27.41±3.09*21.53±2.18 18.89±1.41*18.37±1.24*17.94±1.50*

3 讨论

CPB下心脏瓣膜置换术对心脏瓣膜病疗效肯定，但可引起强烈炎症应激反应，影响术中血流动力学稳定，造成多脏器功能及免疫功能损害，引发认知功能障碍、癫痫、低心排综合征及心律失常等多种并发症［5］。因此，CPB下心脏瓣膜置换术实施安全有效的麻醉方案，对保证手术顺利进展、改善患者预后具有积极意义。

表4 两组心肺损伤指标比较（）

表4 两组心肺损伤指标比较（）

注：与同组T0比较，*P＜0.05；与对照组同时点比较，#P＜0.05。

images/BZ_75_235_422_2243_481.png观察组 35 T0 T3 T4 T5对照组35 0.39±0.18 0.91±0.24*#1.27±0.32*#1.15±0.26*#22.69± 6.04 102.92±17.93*#124.80±24.17*#98.91±19.54*#34.49±14.62 175.38±27.36*#192.96±30.28*#142.14±19.32*#486.57±51.06 422.84±43.02*#402.49±38.97*#457.36±48.12*#T0 T3 T4 T5 479.26±54.73 394.65±40.69*371.92±34.58*425.62±44.97*0.42±0.16 1.23±0.35*1.76±0.47*1.58±0.41*23.70± 5.62 115.36±20.14*153.74±31.25*129.82±25.73*33.24±15.07 224.76±30.58*247.02±34.46*170.85±21.51*

右美托咪定为重要辅助麻醉药，具有镇痛、镇静、抗交感等多种效应。研究显示，在镇痛药物基础上联合应用右美托咪定可显著提升心脏手术患者麻醉效果，维护血流动力学稳定［6］。IL-10、IL-6、TNF-α为重要的炎症因子，其表达水平与机体炎症反应密切相关。CD4+、CD8+T淋巴细胞为细胞免疫功能指标，手术造成免疫功能受损时其水平可显著降低。本研究发现，观察组T1、T2、T3时MAP、HR水平波动更小，且 T3、T4、T5时血清 IL-10、IL-6、TNF-α 水平更低，CD4+、CD8+T淋巴细胞比例及CD4+/CD8+水平更高。这提示右美托咪定辅助舒芬太尼应用于CPB下心脏瓣膜置换术患者，可稳定术中血流动力学，且对术后细胞免疫功能影响更小，炎症反应更轻。推测其原因为右美托咪定可作用于中枢神经系统蓝斑核的突触后α受体，减少神经元放电，起到镇静、睡眠及抗焦虑等作用；并且，其具有抗交感活性，能下调交感神经系统张力与外周去甲肾上腺素释放量，减轻应激反应，进而维护血流动力学稳定性［7］；且右美托咪定能降低凋亡效应蛋白Caspase-3表达，下调IL-6、TNF-α表达，同时能激活α2-AR，下调交感神经张力，提升迷走神经张力，激活胆碱能抗炎通路，从而缓解全身炎症反应［8］；此外，有研究报道，右美托咪定还可促使巨噬细胞激活，诱导细胞免疫反应，进而增强细胞免疫功能［9］。

cTnI、CK-MB均为心肌损伤重要标志物，生理状态下处于低表达，当心肌损伤时其表达可异常增高。AaDO2为反映肺泡和血液交换程度指数，水平越高表示肺泡中氧气进入到血液越困难；OI可反映肺换气功能，水平越低提示肺换气功能越差［10］。MMSE为评估脑认知功能重要工具，分值越低认知功能越差［11］。本研究发现，观察组 T3、T4、T5时血清cTnI、CK-MB水平、AaDO2更低而OI更高，且术后1周认知功能障碍发生率低。这表明右美托咪定用于CPB下心脏瓣膜置换术患者，对心、肺、脑损伤更轻。其原因可能为右美托咪定能间接提升心脏迷走神经张力，促进乙酰胆碱释放，减缓心率与房室传导，降低心肌耗氧量，提升心肌储备能力，发挥心肌保护效应；并且，其可激活胆碱能抗炎通路，阻止NF-κB活化，减少炎症细胞因子释放量，缓解心肌炎症反应，进而减轻心肌损伤；同时，右美托咪定可减轻炎症反应，缓解肺缺血、缺氧状况，保护肺屏障功能，进而缓解肺损伤，保护呼吸功能。有研究报道，术后认知功能障碍的出现主要与术中生命体征是否平稳、炎症应激反应等因素有关［12］。而右美托咪定能发挥抗交感效应，稳定生命体征，降低机体耗氧量和需氧量，减少缺氧症状发生；并可通过减轻炎症应激反应，进而减轻对脑认知功能的影响，降低术后认知功能障碍发生风险。本研究还显示，两组不良反应发生率较为接近，提示应用右美托咪定安全性较高。

综上所述，右美托咪定用于CPB下心脏瓣膜置换术患者，能通过维护术中血流动力学平稳、抑制炎症反应，从而减轻对心、肺、脑重要器官及细胞免疫功能的影响，且安全性较高，值得在临床进一步推广应用。