生理性心脏起搏的研究进展

李孝勇，俞杉

1贵州医科大学研究生院，贵阳550004；2贵州医科大学附属人民医院

植入心脏永久起搏器是症状性心动过缓常规有效的治疗方法，早期单心室起搏因房室激动顺序的不同步增加了患者心力衰竭、房颤的发生率，被证实是非生理性的。随着起搏器的体积减小、智能程度增高及心脏电生理研究的进展，生理性心脏起搏的临床应用越来越多。生理性心脏起搏是使用人工起搏器，在保证患者基本心率的条件下，选择合适的电极植入位置、起搏模式及起搏计时间期算法，获取各心腔之间最好的机电同步性、最理想的电生理稳定性、最佳的心输出量，使起搏节律及血流动力学效果最大程度模拟心脏正常生理状态的起搏方式。因为起搏模式及起搏计时间期算法随科技发展越来越自动化、智能化，操作及选择相对简单，所以起搏电极植入位置的选择和操作成为了是否能提供模拟正常房室间、双室间及心室内电激动起搏策略的关键，寻找理想的起搏位点成为了目前生理性心脏起搏研究的重点所在。现将生理性心脏起搏，特别是起搏位点选择的研究进展综述如下。

1 生理性心房起搏

正常窦房结产生生理性冲动，经结间束、房室结、希氏束、左右束支及浦肯野纤维传导，激动心室。在永久性起搏器植入过程中，右心房电极常被置于右心耳，但是对传统的右心房电极放置位置一直存在争议。因为在窦房结疾病（SND）的患者中，心房电极置于右心耳是非生理性的，特别是存在房间隔和房内传导延迟的情况下，这已被发现会增加房颤的发生率［1］。相较于右心耳起搏（RAAP），房间隔起搏使左右心房在电生理及机械收缩上更趋于同步，原因在于房间隔位于左右心房之间，离冠状窦口及Bachmann束近。TANAKA等［2］研究显示，房间隔起搏可控制房颤的发生，故而优先选为心房起搏位点，且房间隔的起搏百分比与房颤发作呈负相关。房间隔起搏降低心房传导障碍患者房颤发生率的机制可能与缩短心房间传导延迟，P波持续时间缩短，减少房性难治性电弥散以及使兴奋性和心房活化恢复更加均匀等有关。单位点Bachmann束起搏为心房传导异常患者提供了最佳心房收缩同步性，对整体功能的影响可与多位点房间隔起搏相媲美［3］。VERLATO等［4］的大型前瞻性随机研究表明，低位点房间隔起搏在预防SND和房内传导延迟患者持续性或永久性房颤方面优于RAAP。对心房前传导阻滞患者而言，心房后间隔起搏对该类患者并无益处；对心房后传导阻滞患者而言，心房前间隔起搏可能会加重后传导阻滞，增加左心房活化电弥散，从而导致不良事件发生［2］。低位右房间隔起搏可能只对有房内传导延迟的病态窦房结综合征患者有效；对于无房颤病史、无心房传导延迟的SND患者，常规RAAP与低位房间隔起搏在预防房颤发生方面无差异［5］。因此，就生理性心房起搏位点而言，房间隔起搏更趋近于生理化。

2 生理性心室起搏

2.1 右心室非心尖部起搏（RVNAP） RVNAP与单心腔右心室心尖部起搏（RVAP）优劣对比研究尚未得出统一结论。KAYE等［6］在一项随机国际多中心前瞻性研究中，将240例高度房室阻滞、右心室起搏比例＞90%且左心室射血分数（LVEF）＞50%的患者随机分为RVAP组和右心室高位室间隔起搏组，两组起搏位点不同，但均使用房室顺序起搏（DDD）模式。2年的随访结果显示，两组患者在LVEF下降、心力衰竭住院率、病死率、房颤发生率及血浆脑钠肽（BNP）水平上均无显著差异，提示右心室高位室间隔起搏较RVAP在植入后最初的2年内对左心室功能并无明显优势。OSÓRIO等［7］在一项包含40例（DDD模式占72.5%）右心室起搏比例＞80%且LVEF＞50%患者的横断面研究中，对比了右心室不同起搏位置（心尖、中隔或游离壁）的主动脉前射血时间、室间延迟及室间隔/后壁延迟，均无统计学意义，提示RVAP不同步并不像之前认为的那样普遍存在，所以右心室心尖部应该仍然可以是右心室导线放置的选择；CHOUDHARY等［8］将右心室起搏比例＞80%、LVEF＞50%的患者各15例分为RVNAP组和RVAP组，两组均使用心室抑制型按需起搏（VVI）模式，应用超声斑点追踪发现，RVNA（右心室中间隔或低位右心室流出道）可减少心室失同步性，并与长期保持较好的心室功能相关。一项包含7个随机对照试验的荟萃分析提示，在DDD模式中应用算法减少右心室起搏比例、LVEF正常的患者较标准DDD起搏的患者在全因住院率、房颤发生率及病死率方面无显著差异［9］。对于仅存在病态窦房结综合征需要植入永久起搏器的患者，植入双腔起搏器较单腔起搏器减少了心室起搏，更具经济效益。值得注意的是，在纳入的这些研究中，患者的右心室起搏比例均较高，提示对于需要高负荷心室起搏的DDD适应证患者，较高起搏比例抵消了RVNAP带来的益处，RVAP或RVNAP可产生相似的临床结果。对于起搏依赖、LVEF正常的患者，DDD模式下RVNAP（右心室高位室间隔、中隔、低位右心室流出道或游离壁）与RVAP相比未显现明显优势。

2.2 左心室心内膜起搏（ELVP） ELVP较传统心脏再同步化治疗（CRT）能使左心室壁电激动顺序更接近于正常生理性的电激动顺序，从而实现更多左心室心肌有效收缩，增加心输出量。JAMES等［10］在一项包含20例传统CRT左心室电极植入失败后转入ELVP的前瞻性试验中发现，对于无法进行传统CRT的患者，经心室间隔穿刺的ELVP同样有效且持久；BIFFI等［11］在一项包含118例患者的多中心前瞻性研究中发现，ELVP患者的LVEF、六分钟步行试验、纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级均优于CRT无反应及经冠状窦（CS）电极植入失败的患者，并提示ELVP可以改善CRT无反应患者的预后。传统CRT因透视时间长、更换电池频繁、CS解剖个体差异大、逆转左心室壁电活动顺序等问题，使其在临床上的应用受到限制。ELVP提供了对CRT无反应或经CS植入左心室电极失败患者的另一选择，尽管ELVP较传统CRT显示出较好的临床结果，但其产生的抗凝、血栓事件，二尖瓣损害等问题限制了ELVP在临床中的广泛使用。

2.3 希氏束起搏（HBP） HBP根据阈值和夺获形态可分为选择性HBP和非选择性HBP，前者被定义为输出电压只夺获了希氏浦肯野系统；后者被定义为起搏点局部的心肌以及希氏束同时被夺获，区别主要在于起搏信号到QRS波起点的延迟间期与自身希氏束电位到QRS波的延迟间期是否相同［12］。对于希氏束传导正常的患者，两种HBP理论上都能使左、右心室电激动顺序与正常生理性电激动顺序一致，从而实现左、右心室机械活动同步化，使HBP获得更佳的临床预后。VIJAYARAMAN等［13］观察了75例HBP与98例RVAP患者的临床预后，发现HBP组LVEF无明显变化，而RVAP组LVEF显著下降；HBP与传统右心室起搏（RVP）患者相比，起搏性心肌病（PICM）的发生率明显降低，随访至5年时HBP的病死率明显低于RVP负荷＞40%的患者。司晓云等［14］在一项对比HBP和RVAP对老年患者心功能影响的研究中发现，26例接受HBP的老年患者心功能得到明显改善。LUSTGARTEN等［15］在一项纳入29例患者的前瞻性研究中，评估永久性HBP替代双心室起搏（BiVP）在CRT患者中的可行性和临床反应，发现与基线数据相比，两种起搏模式的临床结果，包括生活质量、NYHA心功能分级、六分钟步行试验、LVEF均有显著改善，表明在HBP和BiVP的交叉比较中HBP具有等效的CRT效益。将HBP与传统CRT左心室CS电极起搏融合，能改善晚期心力衰竭患者心脏电同步性及临床预后［16］。

HBP的适应证包括缓慢性心律失常、慢性房颤合并心力衰竭等，其有效性及安全性已得到多个小样本研究证实。ZANON等［17］进行了一个包含26项研究，共计1 438例患者的大规模关于HBP的Meta分析，结果显示，HBP植入成功率平均为84.8%，LVEF平均提高5.9%。《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》推荐，对传统CRT术后无应答、左心室导线植入失败、需要房室结消融控制心率及慢性房颤伴心力衰竭且心室起搏比例＞40%的患者行HBP，可作为一种CRT方法选择；《2018 ACC/AHA/HRS心动过缓和心脏传导延迟患者评估和管理指南》推荐，对有永久起搏指征、预计心室起搏比例＞40%且LVEF在36%～50%的房室传导阻滞（AVB）患者进行CRT或者HBP（Ⅱa类推荐）；《2019 ESC室上性行动过速的管理指南》建议，如果SVT不能被药物有效控制或消融治疗不成功，则采用房室结消融后行BiVP或HBP（Ⅰ类推荐）。然而，透视时间长、起搏阈值高、起搏器电池更换频率及电极调整频率高、手术要求高等问题也一定程度上限制了HBP在临床中的使用［13］。尽管越来越多的研究数据表明，HBP在临床预后不亚于甚至优于传统RVP及CRT，但仍需更大规模随机对照试验支撑其长期的安全性及有效性。

2.4 左束支区域起搏（LBBP） HUANG等［18］对1例心力衰竭伴左束支传导阻滞（LBBB）患者行多次HBP失败后，调整电极植入部位及深度，最终以0.5 V/0.5 ms的起搏阈值纠正了LBBB，在1年的随访中，LVEF、左心室舒张末期容积、BNP浓度、NYHA心功能分级均得到明显改善，且起搏阈值稳定。CHEN等［19］对比了20例LBBP与20例RVP的起搏参数与心电图变化，发现LBBP组患者的QRS间期较RVP组患者更窄，但起搏阈值较高，LBBP的患者仍表现为右束支传导阻滞（RBBB）起搏心电图，两组起搏阈值、QRS间期在术后随访3个月中均稳定。VIJAYARAMAN等［20］发表一项纳入100例有起搏适应证患者的前瞻性研究结果，提示LBBP对大部分低阈值起搏患者是可行的；与传统RVP相比，LBBP可纠正LBBB从而改善心脏电活动不同步，且可显著提高生理性起搏的总体成功率。LBBP联合房室结消融在药物难以控制心室率的房颤合并心力衰竭和ICD适应证的患者中是可行、安全、有效的，其成功率高，减少了口服药的使用，降低了病死率和住院风险［21］。将LBBP与传统CRT左心室CS电极起搏结合（LOT-CRT）以优化起搏模式、改善心脏电机械同步性及心功能也被证实是可行和有效的［22］。

左束支呈扁带状，主干粗短，分支较多，在左心室间隔面近瓣环处呈瀑布样分布，在左心室间隔低位近瓣环处的很大面积均可夺获左束支或左束支分支，使激动沿传导系统扩散，可以达到绕过阻滞部位将传导系统上下游连接起来的目的。目前LBBP尚可定义为起搏夺获左束支，包括左束支主干或其近端分支，通常伴随间隔部心肌夺获且夺获阈值低（＜1.0 mV/0.4 ms），其特征主要为经静脉系统将起搏电极植入左心室间隔内膜下的左束支区域并起搏左束支。Select Secure 3830电极特性及HUANG等［23］拟定的LBBP手术操作规范，为LBBP提供了物质基础和技术基础，使得LBBP手术学习曲线缩短、成功率提高；但同时也增大了医源性室间隔血肿、室间隔穿孔、电极脱落等潜在风险。LBBP作为新兴的生理性起搏技术，其适应证理论上涵盖了HBP的适应证，一定程度上弥补了早期RVP、BiVP及HBP的不足，已成为生理性起搏研究热点，有较好的临床应用前景。目前LBBP的研究结果表明LBBP是安全可行的，但LBBP及LOT-CRT尚处于探索阶段，暂无相关指南推荐，其长期有效性和安全性仍需大规模的前瞻性临床研究及临床实践证实，植入电极和相关配套器械也需进一步改进。

在未来相当长的时间里，临床上仍将会以植入电子起搏器作为治疗SND、AVB引起的症状性心动过缓及其他非传统适应证心脏病的主要治疗措施。现阶段研究认为，HBP、LBBP较其他起搏位点更符合生理性心脏起搏要求，临床预后更佳；与BHP相比，LBBP在技术上相对简单，有更多的经济效益。可以看出，HBP、LBBP将成为未来生理性心脏起搏位点的有力选择，也将会被越来越多地应用于临床，尽管其长期的安全性和有效性尚需进一步验证。另外，随着生物心脏起搏技术的发展，其也将为生理性心脏起搏提供新的起搏工具及起搏位点选择。生物心脏起搏是指利用细胞移植、细胞融合、基因修饰等方式对心脏电生理传导系统及自律性节点损伤进行替代或修复，从而恢复心脏电生理传导系统及自律性节点的正常功能。生物起搏器应具有在复极结束时自动产生去极化电流、去极化结束后电流停止的特性，能够产生稳定的、生理的、自发的起搏电流，并能与相邻的宿主细胞发生充分的电生理耦合。生物起搏器理论上可以克服电子植入起搏器电池寿命短、定期更换电极、组件故障、内外部电子干扰、诱发血管并发症及感染等缺点。成功研制的生物起搏器导管系统和生物载体材料和以猪、犬、鼠等动物模型进行的生物起搏实验在一定程度上反映了生物起搏技术的可行性［24］。然而，生物起搏器在动物模型中诱发的快速心律失常、免疫移植反应、易受药物影响以及伦理问题等也值得关注［25］。目前仍没有成功进行生物心脏起搏的临床案例报告，生物起搏器的临床应用仍是段较长的探索过程。期望生物起搏器能早日用于临床治疗，以弥补电子起搏器的缺点，替代电子植入起搏器，实现真正意义上的生理性心脏起搏。