PCSK9 的临床预测作用及PCSK9i 在临床应用中的研究进展

蒋佳，周建中

（1.重庆医科大学研究生院，重庆；2.重庆医科大学附属第一医院 心内科，重庆）

0 引言

PCSK9 是一种低丰度的血浆循环丝氨酸蛋白酶，2003 年由加拿大蒙特利尔临床研究院在大脑中发现，主要由肝细胞产生和分泌，通过调节LDLR 表达来控制血浆LDL-C 浓度。PCSK9 也在肠、肾、脑、心肌、脂肪细胞、胰腺β 细胞、巨噬细胞和血管平滑肌细胞中表达，可能具有多种独立于LDL 代谢的生物学功能，如免疫炎症反应、葡萄糖代谢、止血、神经元存活、腹部肥胖及高血压等。2012 年新英格兰医学杂志报道的3 项临床一期试验证实了PCSK9 单克隆抗体能显著减少受试者的LDL-C，PCSK9 抑制剂一跃成为各大制药公司的新宠儿。目前对PCSK9i 已达成基本共识：在他汀基础上进一步降脂，良好的安全性及耐受性，改善心血管结局。此外，PCSK9 或在心血管疾病、肾病、糖尿病、中枢神经系统、肿瘤、感染、结缔组织疾病中发挥重要生物学标志作用。本综述将重点阐述PCSK9 及其抑制剂在临床应用中的研究进展。

1 Pcsk9 参与的生理过程

1.1 脂质代谢和动脉粥样硬化

LDLR 经溶酶体处理后既可以循环到细胞表面，也可以被消化，LDLR 可循环使用约150 次。PCSK9 的催化亚单位与LDLR 的EGF-A 结构域结合，促进LDL 的内化和降解，干扰LDLR 的自然循环回路，降低细胞表面LDLR 密度，导致LDL-C 水平升高。LDLR 的降解是基于PCSK9 对LDLR在溶酶体破坏中的伴侣作用，而不是蛋白水解功能[1]。除典型途径外，PCSK9 还通过以下机制调节脂质代谢：细胞内内源性PCSK9 诱导LD 滑肌细胞、内皮细胞和巨噬细胞中的低水平表达及上调凝集素样氧化型LDLLR 降解、PCSK9 介导VLDLR 降解、PCSK9 介导载脂蛋白B 分泌、PCSK9 介导脂蛋白（a）代谢。

越来越多的证据表明，PCSK9 与动脉粥样硬化之间存在独立相关性，其机制主要涉及PCSK9 在血管平受体-1。PCSK9 可能是动脉壁内膜LDL 滞留的一个决定因素。Atheromeremo-IVUS 研究进一步证实高水平PCSK9 与冠状动脉粥样硬化中较高的坏死核心部分呈线性相关，与LDL 水平和他汀类药物的使用无关[2]。

1.2 其他

止血：PCSK9 可能通过调节血小板活化直接调节止血，也可能通过调节LDLR 间接调节止血。在ASCVD 患者中，PCSK9i 除降低心血管风险外，另一好处就是降低VTE 风险。

免疫炎症反应：PCSK9 本身可能就是一种炎症介质及免疫调节蛋白[3]。相关研究证实了PCSK9 与炎症的相互作用，其机制包括PCSK9 的LDLR 依赖途径及其他受体依赖途径（包括VLDL 受体、载脂蛋白E 受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白1、CD36、CD81、β 分泌酶1、上皮钠离子通道）。

糖代谢：研究发现，非糖尿病受试者、健康人和儿童的血浆PCSK9 含量、血糖水平和胰岛素抵抗之间存在正相关，PCSK9 水平与2 型糖尿病患者HbA1c水平直接相关。需强调的是，细胞内PCSK9 而非循环PCSK9 参与了葡萄糖稳态的调节。

2 Pcsk9 抑制剂的类型

单克隆抗体：包括Evolocumab、Alirocumab、LY3015014、LGT-209、1D05IgG2、1B20、RG7652、Bococizumab、J10、J16、J17。Evolocumab 是一种IgG2型全人源单克隆抗体。可在他汀基础上进一步降低LDL-C 64%，同时对TC、non-HDL-C、ApoB、TG 和Lp（a）水平起积极作用[4]。Alirocumab 属于IgG1 型全人源单克隆抗体，LDL-C 的降低峰值约为60%，同时可降低TC、非HDL-C、ApoB、TG 和Lp（a），并增加HDL-C 和ApoA-1 水平。

小干扰RNA：SiRNA 是下一代抗PCSK9 药物的代表，能PCSK9 mRNA 的翻译。ORION-11 的18 个月结果显示：在第510 天，接受inclisran 治疗的受试者LDL-C 降低54%，心血管终点的绝对风险降低2.5%。与mAbs 相比，siRNA 作用时间更持久，只需3～6 个月给药1 次。

其他：如反义寡核苷酸、Cas9、模拟肽、连接素、疫苗、小分子抑制剂、部分抗炎药及营养品。

3 Pcsk9 及其抑制剂在临床应用中的研究进展

3.1 高脂血症、动脉粥样硬化性心脏病

ASCVD 已成为我国居民首位死亡原因，胆固醇是其发生发展中最重要的危险因素，占77%。尽管以他汀为基础的降脂方案颇有成效，但血脂不达标，剩余风险等问题仍未解决，《2019 年欧洲血脂指南》更新LDL-C 控制目标：极高危：LDL-C＜1.4 mmol/L 且降低≥50%，高危：LDL-C＜1.8 mmol/L 且降低≥50%，若2 年内再发心血管事件，LDL-C＜1.0mmol/L。2019 年CCEP 更新LDL-C 目标：超高危＜1.4 mmol/L 或降低≥50%，极高危：＜1.8 mmol/L 或降低≥50%，高危：＜2.6 mmol/L。这迫使我们积极寻求新方法来改变他汀瓶颈现状，最成功的非PCSK9i 莫属。

目前FDA 已经批准了两种PCSK9 抑制剂：Evolocumab和Alirocumab。FOURIER 研究显示，Evolocumab 组48 周时LDL-C 下降59%，在中位随访2.2 年后主要MACE 终点的相对风险降低15%，同时降低了关键次要终点的风险以及主要终点的几个单独组成部分，但不稳定心绞痛、心血管疾病死亡或全因死亡的风险没有降低，还使动脉粥样硬化斑块的大小、进展、破裂和不稳定性显著降低，并使Lp（a）下降36%、HDL-C 增加5%～9%。奥德赛预后试验中位随访2.8 年后，Alirocumab 在48 个月时可降低LDL-C 62.7%，MACE 相对风险同样下降15%，同时减少次要终点12.7%，全因死亡率也显著降低15%。

在心肌梗死后6～10 周，4/5 的患者需升级降脂方案。在最大限度使用高强度他汀类药物和依折麦布的模拟中，约20%的患者使用高强度他汀单药治疗，30%使用依折麦布，可达到LDL-C 降低50% 和LDL-C 水平＜1.4 mmol/L 的目标，但仍有一半患者需接受PCSK9i 治疗。指南推荐：超高危组可直接启动他汀+依折麦布，LDL-C 仍≥1.4mmol/L，加用PCSK9i；预估他汀+依折麦布不能达标者，直接启动他汀+PCSK9i。不久的将来，PCSK9i 生产成本的降低可能为PCSK9i 作为单一疗法用于ASCVD 的一级预防。

证据表明血清PCSK9 水平是无症状颈动脉粥样硬化的主要预测因子，且能预测严重颈动脉狭窄患者ACS 的发生，最佳预测值为431.3 mg/dL 以上。PCSK9 水平也是冠心病严重程度的独立预测因子。循环PCSK9 浓度与死亡率、心力衰竭相关再入院的风险显著相关。首次STEMI 患者LVEF＜50%，经PCI 治疗后，急性期PCSK9 水平可预测6 个月时的LVEF，进一步的研究有必要证实这些发现，并探讨PCSK9 在STEMI 后心室重塑中的作用及其作为治疗靶点的潜力。

3.2 慢性肾脏病、肾病综合征、血液透析

慢性肾脏病与血脂异常互为因果，他汀治疗的一级预防未能对进展期CKD 患者的心血管结局产生益处，对非透析型CKD 患者的疗效也不明显。SHARP 研究提示PCSK9i 可为CKD 患者提供额外益处。ODYSSEY 试验中，Alirocumab在不影响肾功能的前提下显著改善了CKD 患者血脂水平。FOURIER 研究中，Evolocumab 在不同程度损害的肾功能CKD 组中，LDL-C 降低及与安慰剂的相对临床疗效和安全性具有一致性，且对晚期CKD 的优势更大。但FOURIER 和ODYSSEY 试验均排除了重度CKD 患者，因此PCSK9i 在更晚期CKD 中有着怎样的表现仍是未知。ORION-7 1 期和ORION-1 2 期研究表明inclisran 在正常肾功能和肾功能受损两种状态下的药效学效应和安全性相似，且对肾功能受损患者不需要调整剂量。

持续性肾病综合征的特征是伴有中重度血脂异常。肾病综合征患者的病情缓解与胆固醇和PCSK9 水平降低相关。未来可能的治疗方法包括PCSK9i、SiRNA、乙酰辅酶A 乙酰转移酶抑制剂、脂质吸收剂LA-15 等。有文献首次报道了PCSK9i 在150 例难治性肾病综合征患者中的成功应用。一项比较了成人肾病综合征患者他汀单药与PCSK9i 联合他汀治疗的低血脂效应的试验也正在进行中。

血液透析患者的心血管疾病风险增加，且他汀未能预防HD 患者的心血管事件和肾脏疾病，因此，KDIGO 指南建议不应使用他汀类药物。在HD 患者中，高循环PCSK9 与HD患者CV 事件和死亡复合终点的高风险独立相关。据文献报道，PCSK9 可能是HD 患者预测CV 事件的一个新生标志物，也可能成为肾功能不全患者是否进行透析的预测因子。

3.3 2 型糖尿病

糖尿病患者心血管事件发生率（16.4%）高于糖尿病前期患者（9.2%）及血糖正常者（8.5%），部分原因是混合性血脂异常。Alirocumab 可使糖尿病患者心血管事件绝对风险减少2.3%，几乎是糖尿病前期患者或血糖正常者的两倍，且降低非HDL-C 的主要终点总体上优于常规治疗和非诺贝特。FOURIER 研究提示，Evolocumab 和安慰剂之间的不良事件没有差异，尤其是在神经认知功能、新发糖尿病方面没有差异，且对周围动脉疾病事件减少的试验患者持续有益，对严重冠状动脉疾病患者和肾功能受损患者绝对有益。指南建议，在他汀和依折麦布治疗后，LDL-C 仍高于目标值时，PCSK9i 可以作为附加或辅助治疗来降低LDL-C。

3.4 肝功能及肝脂肪样变

在未经调整的回归模型中，只有ALP、ALT、总胆红素与PCSK9 显著相关；当调整年龄和性别或年龄、性别、HOMAIR、BMI 和酒精使用时，所有肝脏生物标记物与PCSK9 均密切相关。此外，PCSK9 与肝脂肪变性之间的联系是通过胰岛素介导的。

3.5 肿瘤

PCSK9 可能影响肿瘤生长，肿瘤也可能影响PSCK9 表达。PCSK9 的LOF 基因变异与乳腺癌的发病率降低相关，抗PCSK9 疫苗可改善乳腺癌的行为及预后。siRNA 对前列腺癌细胞电离辐射损伤和凋亡有明显保护作用。此外，我们发现在nivolumab 治疗的第二个周期PCSK9＜95 ng/mL 与老年晚期非小细胞肺癌患者更好的OS 相关。

3.6 系统性硬化症、银屑病

经过多变量分析，SS 患者PCSK9 的表达下调，皮肤厚度与较高的PCSK9 水平相关。经多变量调整后，SS 患者中PCSK9 与cIMT 显著正相关，并且与疾病严重性直接相关。

研究表明，银屑病患者中PCSK9 水平显著升高，似乎是银屑病的一个新的标志物，也可作为该皮肤病心血管代谢紊乱的风险评估指标。此外，监测PCSK9 水平可能有助于选择最佳的银屑病治疗方法。

4 总结

Alirocumab、Evolocumab 在临床上活泼了起来，Incisiran加快了步伐，基因编辑、疫苗紧随其后，大比例改善心血管预后正在实现，PCSK9i 在CVD 以外的疾病谱中也锋芒初露。故事仍在继续，PCSK9i 昂贵的费用和疾病需要如何权衡？PCSK9i 在其他疾病谱中能否有效改善疾病进展、预防心血管事件？在他汀耐受情况下PCSK9i 能否作为单药使用，其临床效应是否能与现有研究保持一致？PCSK9i 能否取代他汀，SiRNA 能否替代传统单克隆PCSK9i？PCSK9 作为生物学指标实现常规化检测的意义？让我们带着这些疑问开启下一段旅程吧！