抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌的研究进展

2021-01-10刘润萍

世界最新医学信息文摘 2021年29期

刘润萍

（北海市人民医院，广西北海）

0 引言

肺癌是极为高发的恶性肿瘤，全球癌症新发病例在2018年已上升至1810 万例，其中肺癌的发病率占居榜首[1]，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）占85%，其中57%非小细胞肺癌患者，发病确诊时已是进展期肺癌，总生存期仅为4～6 个月，5 年生存期约为4.2%[2]。现有文献显示血管生成是原发性肿瘤的生长、繁殖、转移的关键环节[3]。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）则是诱导肿瘤新生血管生成最主要的核心因子。VEGF 可以与跨膜受体的酪氨酸激酶即VEGF 受体（VEGFR）相结合，刺激下游信号传导，促进内皮细胞的繁殖、有丝分裂、分化、迁移以及新生血管腔的形成[4]。抗血管生成药物在肿瘤微环境中发挥明显作用，引起已有肿瘤血管发生退化，甚至抑制肿瘤新生血管生成，已成为在临床上治疗肿瘤的一种靶向手段[5]。目前抗血管生成药物按靶点和作用机制有几种：①抗VEGF 单克隆抗体如贝伐单抗、雷莫芦单抗；②重组人内皮细胞血管抑制剂如恩度；③小分子酪氨酸激酶抑制剂如安罗替尼、阿帕替尼、尼达尼布。本文就抗血管生成药物在治疗中的策略和进展进行分析。

1 抗VEGF 单克隆抗体

（1）贝伐单抗（Bevacizumab）是一种重组的人源化抗VECF 单克隆抗体，可以选择性的结合人血管内皮生长因子（VEGF），抑制VEGF 的生物活性，阻止VEGF 与内皮细胞上的受体Flt-1 和KDR 相结合，导致VEGF 失去生物活性，从而减少了肿瘤血管的生成，抑制了肿瘤的生长[6]。

在美国国立综合癌症网络指南中，已推荐贝伐单抗联合铂类化疗方案为一线治疗非鳞状NSCLC 的方案。在两个Ⅲ期国际多中心、随机临床实验中已证实，有关贝伐单抗含铂类的化疗能够提高治疗有效率，并改善预后[7]。在2015年7 月，我国已批准贝伐单抗用于晚期、转移性或复发性非鳞状NSCLC 的一线治疗。GOIRCAIFA FARM6PMJM Ⅲ期临床试验，入组204 例广泛期NSCLC 患者，结果显示，贝伐单抗组患者PFS 为6.7 个月，较对照组延长了1.0 个月，OS差异无统计学意义（9.8 个月vs8.9 个月）[8]。在我国进行的BEYOND 研究，结果令人振奋，显示贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗非鳞状NSCLC，不仅延长了患者的PES（9.2个月）和OS（24.3 个月），而且OS 超过2 年，明显超过西方数据[9]。研究证实贝伐单抗联合化疗是非鳞状NSCLC 的一线方案。基于以上研究，贝伐单抗+卡铂+紫杉醇方案（I 类证据）或其他含铂双药+贝伐单抗方案（2B 类推荐）[10]已在中国临床肿瘤学会（China Socinety of Clinical Oncology,CSCO）NSCLC 指南（2018 版）中得到推荐。

（2）雷莫芦单抗（Ramucirumab）也是一种人源免疫球蛋白GI（IgGI），能与VEGFR-2相结合，以阻断VEGF 与VEGFR2 的结合，达到抑制肿瘤新生血管生成，明显减少肿瘤组织的血供，达到抑制肿瘤生长、转移的目的[11]。在2014 年，雷莫卢单抗首次被美国FDA 批准用于治疗晚期胃癌或胃食管连接部腺癌。雷莫卢单抗最早应用于NSCLC 的研究[12]在2014 年进行，雷莫卢单抗联合紫杉醇、卡铂一线治疗进展期（ⅢB 期/Ⅳ期）NSCLC 患者的Ⅱ期的临床试验，共纳入40 例。在多中心、随机、双盲Ⅲ期临床REVEL 研究中，共纳入1253例非鳞癌和鳞癌NSCLC 患者，分为两组，对照组单用多西他赛，联合组用多西他赛加雷+雷莫芦单抗联合治疗，结果发现，联合组较对照组，中位OS 延长、PFS 延长、ORR 提高，但联合组出现的不良反应包括中性粒细胞减少、白细胞减少、疲劳、高血压等较对照组的高，但并未报道增加肺出血、胃肠道穿孔的风险。基于此项研究，在2014 年12 月，FDA 批准雷莫芦单抗成为用于鳞癌和非鳞状小细胞肺癌患者治疗的第一个抗血管生成药物。在关于雷莫芦单抗安全性的研究中，纳入2649 例患者，分析与雷莫芦单抗相关所有级别及高级高血压发生率分别为16.4% 和9.8%[13]，此上研究结果表明雷莫芦单抗联合化疗提高患者生活质量和安全性。

2 小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

（1）阿帕替尼（Apatimib）是我国自主研发的第一个小分子抗血管生成药物，高度选择作用于VEGFR-2，通过下调VEGFR-2 表达，抑制VECF 与其受体结合，从而达到抑制肿瘤血成及肿瘤发展。一项证实阿帕替尼单药挽救姑息治疗三、四线NSCLC 临床试验，纳入42 例患者，研究表明ORR为9.5%，DCR 为61.9%，中位PES 为4.2 个月，中位OS 为6.0个月。对晚期肺腺癌患者并伴KRAS 突变的患者的研究显示，一线、二线化疗失败后，再予阿帕替尼单药治疗，证实可以提高患者治疗效益。Mi YJ 等[14]研究了阿帕替尼能抑制ABL转运蛋白，逆转多药耐药，证实能增强化疗药物的疗效。临床上应用阿帕替尼联合阿霉素、紫杉醇等药物治疗，逆转化疗药物的耐药，为患者带来希望。基于以上研究，在临床治疗晚期NSCLC 中，阿帕替尼表现有一定的有效性，有进一步研究的潜力。

（2）安罗替尼（Anlotinib）是一种口服、新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作用于多个靶点，其中VEGFR1-3、FDGFR、FGFR、干细胞因子受体（c-kit）等均是安替尼的作用靶点。ALTER0303 研究证实安罗替尼在晚期NSCLC 三线治疗中可显著延长OS 和PES，OS 延长3.3 个月（9.6 个月vs6.3 个月），PES 延长4 个月（5.4 个月vs1.4 个月），ORR 延长3.3 个月（9.18%vs0.7%），并可改善晚期NSCLC 患者的生活能力，减轻患者经济负担。2018 年5 年，国家食品监督管理总局（CFDA）批准安罗替尼用于晚期NSCLC 患者的三线治疗。

（3）尼达尼布（Ninteddanib）也是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用靶点有VEGFR1-3、FDGFRα/β、FGFR1-3 及RET。一项针对ⅢB 期/Ⅳ期复发的NSCLC 患者进行的Ⅲ期LUME-Lung1 试验，比较了1314 例患者，分为联合组（尼达尼布+多西紫杉醇）主对照组（多西紫杉醇+安慰剂），发现PES 显著延长（3.4 个月vs2.7 个月，P＜0.0019），OS 获益（12.6 个月vs10.3 个月，P=0.0359）。在研究尼达尼布联合培美曲塞在晚期非鳞状NSCLC 二线治疗的LUMELung2 试验中，分析发现联合组PES 延长（4.4 个月vs3.6 个月，P=0.0435），但OS 无获益，且联合用药引起转氨酶毒性。因为此两项研究，欧盟批准尼达尼布联合与多西他塞用于一线治疗失败的腺肺癌的治疗。

3 重组人血管内皮抑素-恩度

恩度（Enndostar）是我国罗永章教授等自主创新研发的新型血管皮质抑素。恩度通过特异性作用于多靶点，阻断新血管生成，达到抑制血管内皮细胞增殖，诱导癌细胞凋亡，并通过调整肿瘤细胞VEGF 的表达和蛋白酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩[15]。2005 年恩度联合化疗药物治疗NSCLC 被收入《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》指南中。2016 年，马红莲等[16]研究表明恩度联合同期放化疗于局部晚期非小细胞肺癌有相当不错的近期疗效，且未增加不良反应。一项多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究关于恩度和（或）顺铂联合应用于恶性胸腹腔积液，表明联合应用可延长肿瘤进展时间，使患者生活质量明显改善，并未增加患者不良反应[17]，因为上述研究，恩度有较好的有效性及安全性，现已被国内批准有用于Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC 患者。