白细胞介素-6 基因甲基化与脑梗死相关性研究进展

杨桂新，黄建敏，云艳芳

（右江民族医学院附属医院 神经内科/右江民族医学院临床学院，广西 百色）

0 引言

脑梗死（CI）又称缺血性脑卒中、脑中风，是导致其发病和死亡的主要个体原因，动脉粥样硬化、心脏病、高血压、血脂异常、2 型糖尿病是其主要发病的常规高危因素。尽管CI的发病机制未完全阐明，但越来越多的证据表明表观遗传学在CI 高危因素的发生发展中起着重要作用。表观遗传修饰可以在不改变基因序列的情况下改变基因的表达[1]。破译CI 相关的表观遗传学特征有助于更好地理解其机制，并有助于确定新的治疗目标和预防策略。与许多炎症介质一样，IL-6 也被认为是通过表观机制调控的。已有多项研究报道IL-6 启动子区域不同CpG 位点（胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤位点）的甲基化与其mRNA 表达的相关性。在以下叙述中，我们将介绍IL-6 基因甲基化对脑梗死相关危险因素易感性的影响。

1 IL-6 生物学特性及基因

1.1 IL-6 生物学特性

IL-6 是一种由多种细胞类型（包括成纤维细胞、单核细胞、脂肪细胞和内皮细胞）产生的26 kDa 的多向性炎症细胞因子[2]。主要参与调节免疫应答、调节造血系统、诱导急性期蛋白、调节肿瘤生长、调节神经内分泌系统等。参与多种疾病进展过程。

1.2 IL-6 基因

人的IL-6 基因位于染色体7p21-24，由4 个内含子和5个外显子组成，该基因有3 个转录起始位点（ATG）和3 个TATA 序列（TATA 盒）[3]。

2 IL-6 基因甲基化

DNA 甲基化是一种表观遗传修饰，在控制基因组中的基因表达中起着至关重要的作用。在哺乳动物中，DNA 甲基化是基因组中甲基基团与胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）二核苷酸序列的5 碳共价结合，形成5-甲基胞嘧啶。在基因表达调控中发挥关键作用，可能反映了基因、环境和相关疾病等复杂表型之间的联系。甲基化模式的表观遗传变化越来越与许多人类疾病有关。IL-6 基因启动子中的甲基化变体可能影响IL-6 的表达和分泌，随后循环水平的改变可能导致相关的生物学反应，从而导致各种疾病的发病，如冠心病、高血压、2 型糖尿病、血脂异常及肥胖、系统性红斑狼疮等。以下将具体介绍IL-6 基因甲基化与相关疾病的关系。

3 IL-6 基因甲基化与糖尿病

糖尿病是一种慢性炎症性疾病，其特征是促炎细胞因子、转录因子和表面蛋白增加，诱导胰岛素抵抗。2 型糖尿病（T2D）患者的代谢稳态改变与炎症有关。急性期蛋白如C 反应蛋白、结合球蛋白、纤维蛋白原、纤溶酶原激活因子抑制剂和细胞因子如IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-和单核细胞趋化蛋白-1 在T2D 中上调。这些增加的细胞因子水平协调了器官间的通讯，调节血管胰岛素敏感性[4]。有研究进行了探针的CpG 芯片分析，识别在胰岛素抵抗条件IL-6 诱导基因表达模式改变的差异甲基化基因，发现整个基因组甲基化模式的显著变化，且探针大多聚集在转录起始位点，这表明这些区域的DNA 甲基化变化可能会强烈影响基因转录，导致IL-6 循环水平改变，参与2 型糖尿病血管胰岛素抵抗过程。这与既往研究结果一致[6]。

4 IL-6 基因甲基化与冠心病

CAD 是一种复杂的多因素疾病，主要由血脂异常、糖尿病、高血压、肥胖、吸烟、压力、不健康饮食和缺乏运动等危险因素引起。一般来说，具有这些危险因素的个体被认为是CAD 发展的高危人群。越来越多研究表明，冠心病与炎症有关，被认为是一种复杂的多基因慢性病。在这些炎性细胞因子中，IL-6 是一种循环细胞因子，被称为炎症反应的调节因子，在动脉粥样硬化和血栓形成中起着关键作用[7]。与许多炎症介质一样，IL-6 也被认为是通过表观遗传机制调节的。已有一些研究报道了IL-6 启动子区不同CpG 位点甲基化与其mRNA 表达的相关性[8]。有学者[9]研究发现IL-6 基因启动子区甲基化与冠心病有显著相关性，特别是在IL-6 基因启动子区-174G/C 位点，携带CC 基因型和C 等位基因的患者中，发现低甲基化可能导致转录活性增加，随后靶组织中IL-6 的产生上调，最终导致冠心病的易感性。这些观察结果与其他研究的结果一致[10]，提示低甲基化状态与炎症性疾病发病相关基因的过度转录有关。

5 IL-6 基因甲基化与高血压

轻度慢性炎症被认为参与了高血压和心血管疾病的病理生理机制。慢性炎症可触发氧化应激，引起内皮功能障碍，从而促进高血压病的发生。IL-6 是与高血压相关的最重要的促炎因子之一。表观遗传学是一个将环境和遗传联系起来的生物学过程，它的失调与包括原发性高血压在内的许多复杂疾病的病理生理学有关。Olamide HM 等[11]研究显示IL-6 基因启动子的低甲基化水平增加了原发性高血压的发病风险，且在筛选年轻人高血压前期方面具有很大的潜力，可以作为高血压并早期预测指标。

6 IL-6 基因甲基化与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（As）是一种累及中、大动脉的炎性疾病[12]。动脉粥样硬化的特征是血管脂质积累、免疫系统激活、炎症、氧化应激和氧化低密度脂蛋白（LDLs）、内皮细胞（EC）激活、动脉平滑肌细胞（SMC）增殖、巨噬细胞激活和泡沫细胞形成，导致内皮功能障碍。IL-6 作为与炎症相关的最广泛的细胞因子，可通过一系列信号转导途径参与动脉粥样硬化的发生发展[13]。DNA 甲基化是影响IL-6 基因表达的重要表观遗传机制之一。这一机制在动脉粥样硬化的发生和传播过程中起着重要的作用。

7 IL-6 基因甲基化与其他疾病

DNA 甲基化是由CpG 基序胞嘧啶残基上的DNA 甲基转移酶催化的一种稳定的表观遗传改变，甲基化模式的表观遗传变化越来越多地与许多人类疾病有关，IL-6 启动子区甲基化改变可促进IL-6 的表达，从而导致IL-6 相关疾病发生。Wang J 等[14]在对系统性红斑狼疮（SLE）中研究发现，SLE 患者IL-6 启动子的DNA 甲基化水平降低，外周血IL-6 mRNA水平明显升高。且与肾脏损害及C3、C4 补体降低存在相关性。DNA 甲基化水平改变不仅肥胖有关，还与肿瘤、自身免疫性疾病白塞病有关。在类风湿性关节炎的一项研究中，病例组IL-6 启动子甲基化程度比对照组低[15]。在慢性牙周炎的一项研究中，IL-6 基因转录的表达增加与IL-6 启动子低甲基化有关。这些数据提示IL-6 启动子区CpG 不同位点的甲基化模式改变可能在人类疾病的发病机制中起重要作用。

8 小结与展望

脑血管疾病是全球公共卫生疾病，致死率、致残率高，很大程度上加重社会及家庭经济负担。在所有脑血管疾病中，脑梗死占很大部分。脑梗死是一种导致神经元死亡的复杂血管和代谢过程多因素多基因疾病，血供的丧失导致该区域组织死亡，引起临床症状。脑梗死患者病情恶化的机制尚未完全阐明，但认为导致其发病的常规高危因素包括动脉粥样硬化、心脏病、高血压病、2 型糖尿病、血脂异常、肥胖等[16]。

IL-6 是一种免疫调节剂。它们不仅提供免疫细胞之间的通讯，而且还在向大脑发出信号，使其产生神经化学、神经内分泌、神经免疫和行为改变。越来越多的证据表明，炎症细胞因子IL-6 在卒中后脑损伤的发病机制中发挥重要作用。既往有多项研究提示IL-6 基因启动子区遗传多态性可能影响其循环表达水平，进而可能与脑梗死有关，在IL-572C/G，-174G/C，-634C/G，-597G/A 等位点多态性的研究较多。DNA 甲基化作为一种重要的遗传修饰，调节基因的表达和关闭，是表观遗传学的重要内容之一，基因启动子的过度甲基化可抑制IL-6 基因的表达，而启动子的低甲基化可促进活跃的转录，同样能通过影响IL-6 循环水平改变，参与脑梗死高危因子的发病过程，进而加速脑梗死病情恶化。因此研究IL-6 基因甲基化在脑梗死的筛查和早期预测中具有很大的潜力。

在未来的研究中，还有许多问题有待解决，仍需进一步深入研究：（1）探究CI 病因及发病机制。（2）IL-6 在CI 高危因素中的作用机制。（3）DNA 甲基化模式改变，会导致IL-6 相关具体疾病发生，深入探索改变IL-6 基因甲基化修饰的方法。（4）IL-6 启动子中不同的CpG 位点甲基化是否对IL-6 的表达有不同的影响还需要进一步的研究。

综上所述，CI 是一种慢性复杂性疾病，与多种因素密切相关，CI 患者的诊疗需要规范化、个体化、及时评估CI 各种危险因素，争取早期识别并干预，以降低CI 发生率，改善预后及提高生活质量。