口服抗癫痫药物对于哺乳的影响

王丽娜,王玉贤

0 引言

癫痫是一种常见的、因神经元高度同步化异常放电所致的反复发作的慢性神经系统疾病[1]。保守估计全球至少有5 000万人患有癫痫[2],妊娠合并癫痫的患者约占0.3%～0.7%[3]。中国约有650万人患有癫痫,每年约有4.5万人被确诊[4]。癫痫的治疗主要包括药物、手术及神经调控治疗3种方式,其中抗癫痫药物(AEDs)单药治疗是首选治疗方式[5]。妊娠合并癫痫患者在妊娠期及哺乳期也首选抗癫痫药物治疗。癫痫孕妇及其家庭主要担忧妊娠期及哺乳期使用AEDs可能会对胎儿造成风险。而如果不接受治疗不仅对孕妇有害,对胎儿也有害[6]。很多产妇因担心抗癫痫药物会通过乳汁对新生儿产生不良影响而选择人工喂养。本文综述癫痫产妇人工喂养与母乳喂养的利与弊,为其选择喂养方式提供依据。

1 母乳喂养的现状

母乳中所含的蛋白质、生物活性物质、益生菌、细胞群及干细胞等成分对新生儿的生长发育具有重要意义,是配方乳无法替代的[7]。一项研究显示，纯母乳喂养时间与孩子的IQ值、受教育程度及收入成正比,母乳喂养达12个月或更久的孩子比母乳喂养1个月的孩子的受教育程度及家庭收入均高[8]。母乳喂养对产妇也有益处:有助于避孕、产后子宫恢复、降低糖尿病及心脏病的发生、降低生殖系统肿瘤的发生、增进母子感情等[9]。世界卫生组织提倡纯母乳喂养达6个月后才可采用其他喂养方式,并建议维持母乳喂养达2岁或更长[10],母乳喂养至2年为促进儿童健康的四项战略之一[11]。

尽管母乳喂养对产妇、新生儿及其成年后有诸多益处,目前母乳喂养率仍较低。发展中国家6个月以下婴儿纯母乳喂养率从1995年的33%上升到2010年的39%[12]。我国母乳喂养4个月以上仅为42.7%左右,剖宫产母乳喂养率显著低于自然分娩[13]。四川大学华西医院的一项调查显示，59.4%的癫痫患者产后选择母乳喂养,49.5%的产妇哺乳持续至3月龄,其中纯母乳喂养的仅占36.3%,33.1%的癫痫患者选择母乳喂养至6月龄,其中纯母乳喂养仅占12.8%[14]。

2 各种抗癫痫药物的乳汁浓度及对婴儿的影响

2.1 传统抗癫痫药物

2.1.1 卡马西平 卡马西平属三环类抗惊厥药,为部分性癫痫发作的首选一线用药,也可作为癫痫患者妊娠期和哺乳期用药[15]。其血浆蛋白结合率与拉莫三嗪类似,处于低至中等水平[16]。卡马西平乳汁浓度/血清浓度约为0.36～0.41,在婴儿体内半衰期短,理论上对婴儿的影响可以忽略[17]。一项研究显示，婴儿每日经乳汁摄入卡马西平的量约为0.34～0.86 mg,远低于治疗剂量,且没有显著的药理学作用[18]。在权衡母乳喂养的益处及对婴儿的潜在风险后可在哺乳期服用[19]。

2.1.2 丙戊酸钠 丙戊酸钠是临床上常见的传统抗癫痫药物之一,按照美国食品和药品监督管理局妊娠安全分级属于D级药物[20]。丙戊酸钠对胎儿致畸性较大,致畸率约为11%[21],常见畸形有胎儿神经管畸形、唇裂、腭裂、心脏畸形等[22],随着新型抗癫痫药物的问世,妊娠期服用丙戊酸钠的患者越来越少。产后沿用妊娠期治疗方案,故哺乳期服用丙戊酸钠的患者也越来越少。有报道，与未暴露于丙戊酸钠的儿童相比,经乳汁暴露于丙戊酸钠与儿童自闭症、运动障碍、语言、认知和精神运动发育迟缓等相关,且差异具有统计学意义[23]。也有研究显示，母乳中丙戊酸钠含量极低(约为母体血清浓度的3%),表明丙戊酸钠母乳喂养相对安全[24]。如选择母乳喂养,需密切观察婴儿情况,若出现吸吮无力、呕吐、疲倦等症状,应及时测定婴儿血清药物浓度,必要时断奶终止母乳喂养,改为人工喂养[25]。

2.2 新型抗癫痫药物

2.2.1 拉莫三嗪 拉莫三嗪是近年来许多国家广泛应用的新型抗癫痫药物之一。母乳中的AEDs浓度与蛋白结合程度成反比,蛋白结合率低、分子量低、亲脂性高的AEDs更容易分泌进入母乳。拉莫三嗪的血浆蛋白结合率约为55%[26],处于低至中等水平,一项研究显示，经母乳暴露于拉莫三嗪的药物剂量明显少于胎盘转移,新生儿血清拉莫三嗪浓度在出生时最高,高于整个哺乳期[27]。也有研究显示，新生儿出生48 h拉莫三嗪血浆浓度与分娩时脐带血浆浓度相似,母乳与血浆中浓度之比为0.6,而产后母乳喂养婴儿的血浆浓度为母亲血浆浓度的25%,且未在新生儿中观察到不良反应[28]。目前,没有因哺乳而发生有临床意义的不良事件的报道。提示癫痫患者哺乳期服用拉莫三嗪时选择母乳喂养的喂养方式相对安全,但需密切观察婴儿的不良反应,如皮疹、食欲减退及嗜睡等[29]。

2.2.2 左乙拉西坦 左乙拉西坦属于吡咯烷酮衍生物,是一种新型抗癫痫药物。在血浆中几乎无蛋白结合,可以广泛进入母乳,母乳中药物浓度与血浆中水平相当[30]。Johannessen等[31]报道,产后3～5 d左乙拉西坦母乳/血清平均为1.00(0.76～1.33),产后2周～10个月波动于0.85～1.38,而婴儿血清中浓度较低,提示左乙拉西坦在婴儿体内可以快速消除,且在后续的随访中没有婴儿出现不良反应的迹象,也未发现畸形。Tomson等[32]也证明,尽管左乙拉西坦可以大量分泌进入乳汁,但在母乳喂养的婴儿中,其血浆浓度很低。也有报道,婴儿期经乳汁暴露于左乙拉西坦的儿童与未暴露于左乙拉西坦的儿童相比,神经发育延迟的风险没有增加[33]。这为哺乳期服用左乙拉西坦的产妇选择母乳喂养提供了证据。

2.2.3 奥卡西平 一种新型抗癫痫药物,是卡马西平的衍生物,代谢过程中不产生环氧代谢物,致畸性较小[34],近年来常用于妊娠合并癫痫患者,在新诊断的部分性癫痫患者推荐使用,但奥卡西平在妊娠期及哺乳期使用的安全性的证明尚少。奥卡西平口服后,迅速且几乎完全代谢为具有药理活性的单羟基卡西平,单羟基卡西平的血浆蛋白结合率约为40%[35]。一项研究服用AEDs对胎儿影响的报道显示，服用奥卡西平的孕妇占多数,娩出后，胎儿均健康[36],但这是否意味着奥卡西平在妊娠期用药是安全的有待进一步证明。Bülau等[37]及Lutz等[38]的研究均表明,尽管奥卡西平母乳/母体血清浓度比约为0.5～1,但婴儿血清药物浓度很低,在这些病例中,未观察到婴儿的不良反应。哺乳期服用奥卡西平并选择母乳喂养时,其可能产生的近期及远期后果还没有得到充分的研究。

2.2.4 托吡酯 托吡酯是1990年以后推出的几种新型抗癫痫药物之一,其蛋白结合率很低,约为15%(9%～17%)[39],大量进入母乳,但一项研究显示,在分娩后2～3周至3个月期间,母乳中的托吡酯的浓度和孕妇血浆中的药物浓度相似,也有1例婴儿的血药浓度较低,甚至低于检测限度[40]。Westergren等[41]报道了1例服用托吡酯的癫痫产妇采用母乳喂养,婴儿在出生后40 d开始出现严重的持续性水样腹泻,并排除因细菌或病毒及其他潜在原因,停止母乳喂养2 d后,婴儿腹泻也停止,初步判定婴儿经母乳喂养暴露于托吡酯可致腹泻,且其被认为是婴儿可能的药物不良反应。但也有研究报道，经乳汁暴露于托吡酯的婴儿未观察到药物不良反应[42]。对于服用托吡酯的癫痫产妇采用母乳喂养是否安全尚需研究进一步证实。

2.3 哺乳期抗癫痫药物联合用药 目前尚缺乏有关哺乳期AEDs联合用药的乳汁药物浓度的研究,也缺乏联合用药母乳喂养对婴儿的近期及远期影响的相关报道。一项研究显示,与对照组相比,经乳汁暴露于拉莫三嗪+丙戊酸钠联合用药的婴儿远期患自闭症的几率更大,经乳汁暴露于丙戊酸钠+拉莫三嗪+苯巴比妥联合用药的婴儿远期患有精神运动发育迟缓的几率也更大,而患语言发育迟缓、社交功能障碍及多动症等的风险与对照组相比无明显差异[24]。多种抗癫痫药物联合用药的乳汁药物浓度及联合用药时母乳喂养对婴儿及近、远期影响有待进一步研究来补充证实。

综合考虑母乳喂养的利与弊,建议癫痫产妇在严密监测婴儿状态及相关指标的条件下采用母乳喂养,或选择混合喂养、避开母亲血药浓度高峰期哺乳减少药物不良反应。尽量选择不良反应少、血浆蛋白结合率高、乳汁浓度低的抗癫痫药物,并严密监测婴儿精神状况、皮疹及精神运动发育情况等,若出现不良反应,及时就医,必要时终止母乳喂养。