临床药师参与1例坏死性筋膜炎患者抗感染治疗分析

黄 静,蒋 凯,张 乐,常 育

0 引言

坏死性筋膜炎是由细菌入侵皮下组织和筋膜引起的急性坏死性软组织感染,具有起病急、发展迅速、破坏力强、病死率高等特点,常伴有全身毒血症,死亡率大约12%～35%[1]。疾病早期出现红斑、肿胀、疼痛,中期因皮肤缺血出现水泡,危重患者可表现感染性休克和多器官功能障碍的症状及体征。早期彻底的清创引流以及抗感染治疗至关重要。本文就1例坏死性筋膜炎抗感染治疗进行分析,并提出临床药师的用药建议。

1 病例资料

患者,男,61岁,75 kg,因“外伤后右侧前臂疼痛、肿胀2 d”于5月18日入院。现病史:患者2 d前被孩子咬伤,伤及右前臂内侧,右前臂疼痛、流血。昨日疼痛明显加重,前臂肿胀明显入院。急诊以“前臂感染,骨筋膜室综合征”收住入院。自发病以来患者神志清,精神差,无头痛头晕,无腹胀、腹部不适,无大小便失禁,饮食睡眠可。既往史:既往体健,否认高血压、糖尿病、冠心病等慢病史。体格检查:T 37.8 ℃,P 150次/min,R 15次/min,BP 112/80 mmHg。右前臂肿胀明显,有张力性水泡形成,水泡内容物为血性,右前臂中段内侧有咬痕,脓性分泌物渗出,前臂感觉可,右手各指活动可,末梢血运可,桡动脉搏动有力。听诊双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音,心律齐,未闻及病理性杂音。辅助检查:5月18日降钙素原(Procalcitonin,PCT)26.81 ng/ml,血常规:白细胞16.87×109/L、血红蛋白153 g/L、血小板261×109/L、中性粒细胞百分比95 %,肝肾功:丙氨酸氨基转移酶28 U/L,天冬氨酸氨基转移酶23 U/L,总胆红素17.27 μmmol/L,肌酐79.67 μmmol/L。肌红蛋白2 756 ng/ml,BNP 1 318 pg/ml。临床诊断:1.右前臂感染;2.右前臂骨筋膜室综合征;3.右上肢急性坏死性筋膜炎;4.感染性休克。

治疗经过:患者入院后,完善相关检查。患者病情进展迅速,右前臂肿胀明显,有脓性分泌物渗出,入院当天在全麻下行右上肢感染、急性坏死性筋膜炎切开减张术。术中出现感染性休克,BP 80/40 mmHg,P 140～150次/min,T 39 ℃,术后转入ICU。入科后快速补液扩容,去甲肾上腺素维持血压,血液滤过清除炎症因子、保护脏器(每日8～12 h),营养支持治疗。替加环素50 mg q12h ivdrip(首剂加倍)联合亚胺培南西司他丁1 g q8h ivdrip抗感染。5月21日术中分泌物培养示化脓性链球菌(见表1),停用亚胺培南西司他丁,继续使用替加环素抗感染。肌红蛋白268 ng/ml,BNP 614.6 pg/ml,停止血液净化,在此期间患者有间断发热。5月22日患者T 38 ℃,血常规:白细胞25.25×109/L、中性粒细胞百分比96.1%,PCT 6.25 ng/ml,肌酐60.95 μmol/L。患者PCT较前好转,但是血常规较前明显升高,考虑抗感染治疗效果不佳。根据细菌培养结果，临床药师建议调整抗菌药物为青霉素钠400万U,5次/d ivdrip联合奥硝唑0.5 g qd ivdrip抗感染,临床医师采纳该方案。之后患者体温逐渐下降,5月25日患者T 36.7 ℃,血常规:白细胞12.38×109/L、中性粒细胞百分比76.1 %,PCT4.16 ng/ml,肌酐45.15 μmol/L。血常规、PCT等感染指标较前明显好转,且患者再未发热。5月26日患者生命体征平稳,转入普通病房继续治疗。

表1 患者5月21日分泌物培养结果(KB法)

2 分析与讨论

2.1 初始抗感染治疗疗效不佳分析 坏死性筋膜炎的早期彻底清创至关重要,研究表明，早期清创与不及时清创两者死亡率分别为6%和25%[2],该患者入院后立即行清创术有利于去除渗出液,减少毒素吸收,减少细菌污染,加速肉芽组织生长[3]。该患者是被孩子咬伤引起的坏死性筋膜炎,病原菌的主要来源是孩子口腔及患者皮肤表面的菌群,主要有葡萄球菌属、链球菌属、嗜血杆菌属、梭杆菌属、放线菌属等[4],早期使用广谱的抗菌药物是治疗的辅助手段。2014年IDSA皮肤及软组织治疗指南中指出,坏死性筋膜炎感染的病原菌可能是链球菌、梭菌属、需氧菌+厌氧菌引起的感染,应经验性使用广谱抗菌药物,该患者术后给予替加环素联合亚胺培南西司他丁经验性的抗感染治疗,覆盖可能的致病菌。

该患者术中出现感染性休克,肌红蛋白高,入住ICU后给予血液净化清除炎症因子,CRRT对抗菌药物的血药浓度有一定的影响。一项研究纳入了11例腹腔内感染合并急性肾功能损伤使用CRRT的患者,考察替加环素药代动力学参数以及CRRT的清除率。结果显示，CRRT对替加环素清除率是中等，约1.69～2.71 L/h,所以接受CRRT治疗的患者无需调整剂量[5](该研究是基于肾功能不全时替加环素的清除率)。而该患者入院期间肝肾功正常,CRRT和肾脏都可能清除替加环素,虽然给予一个正常的剂量,但是可能会由于清除过多,导致血药浓度降低。该患者分泌物培养是化脓性链球菌,热病中指出，替加环素是治疗链球菌的二线用药。有报道10位健康受试者的皮肤水疱液中替加环素的AUC0-12h较血清约低26%,相对于血清分布,替加环素在皮肤中的分布更低[6]。替加环素对链球菌MIC50为0.03 mg/L,MIC90为0.06 mg/L[7],患者术后给予替加环素50 mg q12h,首剂加倍。但是临床疗效不佳,考虑可能的原因:一方面是替加环素由于清除的增加导致血药浓度降低;另一方面是替加环素在皮肤软组织中的分布较低,而该患者有严重的皮肤软组织感染,可能会因为皮肤中替加环素低于有效的抑菌浓度,细菌不能全部清除，导致临床疗效不佳。文献报道，替加环素虽然能有效地渗透皮肤、软组织和腹腔内器官,但它在肺和尿液中也有分布,有必要增加每日的剂量来达到有效的血清浓度，以提高疗效[8]。

亚胺培南西司他丁对化脓性链球菌也有一定的抗菌活性,在肾功能正常患者中主要经肾脏代谢、尿液排泄,易被CRRT清除[9]。该患者亚胺培南西司他丁1 g q8h,虽然在正常的剂量范围内,但是该患者肝肾功能正常,同时进行CRRT,会进一步加快亚胺培南西司他丁的清除,使血药浓度降低,对化脓性链球菌的临床疗效不佳。

2.2 病原菌明确后抗菌药物的选择 患者组织引流液培养为化脓性链球菌,此时应从经验治疗调整为针对该病原菌的治疗,药敏结果显示,该病原菌对青霉素敏感。根据2014年IDSA皮肤软组织感染诊断和处理的实践指南推荐:严重的坏死性皮肤软组织感染,在病原菌明确后,对于单一的链球菌感染,一线推荐青霉素联合克林霉素,对于青霉素过敏的患者可选择万古霉素、利奈唑胺、达托霉素[10]。虽然万古霉素、利奈唑胺对链球菌有很好的杀菌或抑菌活性,但是不主张首选,以免诱导产生耐药菌株[11],同时青霉素更安全、经济。但是对青霉素过敏,或者是多重耐药的链球菌推荐万古霉素或利奈唑胺。克林霉素的抗菌谱主要是G+球菌和厌氧菌,克林霉素与青霉素联合加强对革兰阳性菌的抗菌作用,补充了对厌氧菌的抗菌活性。在芬兰，克林霉素对化脓性链球菌的耐药率是0.9%～9.2%[12],而亚洲的耐药率高达94.2%[13],国外克林霉素耐药率普遍较低,指南中推荐使用克林霉素用于化脓性链球菌感染,而国内克林霉素耐药率较高,该患者药敏提示对克林霉素耐药,因此未选择克林霉素。该患者是孩子咬伤引起的坏死性筋膜炎,虽然细菌培养是化脓性链球菌,但是不排除口腔厌氧菌的感染,厌氧菌对送检率要求较高,虽然此次未培养出厌氧菌,考虑到患者病情较重,青霉素只能覆盖少数的厌氧菌,因此经验性给予奥硝唑抗厌氧菌感染。

青霉素对化脓性链球菌高度敏感,可广泛分布于组织、体液中,易透入有炎症的组织。2014年IDSA指南推荐治疗坏死性筋膜炎时青霉素剂量为200～400万U,q4～6h。说明书推荐青霉素钠最大日剂量2 000万U,静脉滴注大剂量时,可因脑脊液药物浓度过高导致抽搐、肌肉阵挛、昏迷及严重精神症状等(青霉素脑病),同时因摄入大剂量钠盐而导致心力衰竭。该患者已停止血液滤过治疗,肝肾功能正常,无需调整剂量,但感染较严重,因此给予青霉素钠400万U，5次/d,ivdrip。

患者使用该方案治疗3 d后体温正常,血常规、PCT等感染指标较前明显好转,在此期间未发生不良反应,说明该方案有效。

3 讨论

该患者为复杂皮肤软组织感染,虽然替加环素、亚胺培南西司他丁可以用于治疗复杂的皮肤软组织感染,但是临床治疗效果不佳,分析可能的原因是该患者肝肾功能正常,但是同时进行CRRT,替加环素、亚胺培南西司他丁的清除增加,导致疗效欠佳。患者分泌物培养是化脓性链球菌,选择在炎性组织分布较广的青霉素治疗,即使是重症的皮肤软组织感染,青霉素对化脓性链球菌的临床疗效较好。临床药师利用自己掌握的药学知识,与医师共同制定了安全、经济、有效的抗感染方案,取得了良好临床疗效。