原料药合成工艺设计中的安全分析

姚智(江苏联环药业股份有限公司，江苏 扬州 225000)

0 引言

在原料药合称过程中会有很多问题需要面对，如强毒性、易爆性等风险或者事故。因而在进行原料药合称工艺设计时，要对其安全性研究进行全面分析，使得其设计工艺的安全性得以更好地保障，合理规避和控制安全风险，提升原料药合称工艺应用价值。

1 原料药的概念及内涵

所谓的原料药，主要指的是用于各类制剂生产的原料药物，其是药物制剂中的有效成份，通过植物提取、化学合称以及生物技术等制备出来的多种药物，如：浸膏、结晶以及粉末等，这些原料药患者是不能直接服用的。

原料药可分为两类，即化学合成和天然化学这两大类。化学合成药还有有机与无机之分。有机合成药主要以有机化工原料为基础，通过一系列的化学反映而制备出的药物，如：咖啡因、氯霉素以及阿司匹林等。而无机合成药则以无机化合物为基础，常见的有三硅酸镁、氢氧化铝等，这些药物多用于治疗十二指肠溃疡以及胃溃疡等疾病。天然化学药也有生物与植物之分。人们熟知的抗生素多是从微生物中发酵制备出来的。

在原料药中占比较大的就是有机合成药物，其无论是产值与产量占比较大，种类较多，是当前药品制备行业中的主流与支柱。制剂质量的优劣直接受到原料药质量的影响，因而在制备药剂时，对原料药的质量要求较高，很多国家在原料药的应用上都有着严格的质量控制要求与方法[1]。

2 原料药合成工艺设计安全分析的重要性

在合成原料药工艺设计方面，考虑其设计安全性，能够对合成工艺应用过程中存在的风险或者事故进行预判与规避，使得很多风险能够得到有效识别，从而提升原料药合称工艺应用的安全性与可靠性。与此同时，在对原料药合成工艺设计安全性展开分析时，对原料药合成的风险进行合理评估与分析，使得原料药合称工艺的风险能够控制在可接受的范围里，这样易于规避原料药风险。

在分析原料药合成工艺设计方法上，可以运用故障假设以及危险与可操作性分析方法，在合成工艺设计阶段应用故障假设法，其具有很强的独立性，对于设计工序比较独立的情况较为适合，能够通过简单的问题就可以对风险进行识别和分析。在原料药工艺流程中，危险和可操作法的应用范围较为广泛，其能够对原料药的合成工艺流程进行全面评估，但是对风险结果进行评估和识别则需要保护层分析法作为辅助，保护层分析法一般应用在危险与可操作分析法之后。由于原料药合成工艺的设计流程相对较为复杂，一般运用危险与可操作性法来分析原料药合成工艺安全性，尤其是在具有较大的局部事故风险的工序或者节点，应用危险与可操作性分析法，并辅助保护层分析法，能够为原料药合成工艺设计安全性的提升提供很好的帮助与策略指导。

通过分析原料药合成工艺设计的安全性，能够对合成工艺风险进行更好地分析与规避，提升原料药合成的效率与安全性[2]。

3 危险与可操作性分析方法的应用分析

在应用危险与可操作性分析法来提升原料药合成工艺设计安全性时，要对该工艺设计的特征进行全面分析，掌握其节点划分步骤，并对节点分离进行分析与确定，评估其风险等级，这样才能够充分发挥出该分析法的实际作用与价值，更好地对原料药合成工艺的应用提供强有力的支撑与保障。下面对原料药合成工艺设计阶段的危险与可操作性分析方法进行有效研究与分析。

3.1 掌握“危险与可操作性分析方法”

为了能够对原料药合成工艺设计的安全性进行高效率分析，要掌握原料药合成工艺的频繁切换操作、时间以及间歇性特征。同时其工艺流程要分为前期准备与分析，报告编制以及工艺实施这几个流程或者阶段。在准备分析阶段，要明确分析的对象与目标，并对分析资料进行全面获取与保存。在分析阶段要对节点进行划分，并对其偏差进行分析和明确，对风险进行判断，结果进行记录。由此可见，运用“危险与可操作性分析法”来对原料药设计工艺以及特点进行分析时，必须要对节点划分、偏离情况产生分析，并评估其风险等级。只有掌握了该分析法的工艺特征与流程，才能够为原料药合成工艺设计安全性的提升提供帮助。例如在某原料药的合成工艺设计过程中，先通过混合水相液体与固体得到其中间产物A，然后要将A和油相液体混合得到中间产物B，通过均质机的操作与作用得到了以颗粒分布的水和油液体单体，然后再利用低浓度和高浓度的引发剂来得到中间产物C，然后混合消泡剂并将其输送到储物罐中展开过滤和罐装，最后通过包装产生成品，这是原料药合成工艺的整个流程，在应用危险与可操作性分析法工艺设计时，掌握原料药的工艺设计流程，才能够更好地发挥其分析法的作用与价值[3]。

3.2 明确原料药节点划分原则

主料走向原则是原料药节点划分坚持与秉承的主要原则。由于原料药合成工艺有着间歇性的特征，因而在节点的选择上可以将操作工序作为标准来明确节点划分，如可以利用混合工艺、精制工艺以及包装工艺等，这些都可以作为原料药节点划分的主要依据和参考标准，有利于更好地发挥出危险与可操作性性分析方法的应用效果，提升原料药合成工艺设计安全性。例如某原料药固体与水相液体之间产生混合反应的节点或者是油相液体和中间产生所发生反应的节点、不同浓度引发剂下主反应节点，还有一些消泡、过滤、包装等小型节点，这些节点划分和选择都可以作为明确原料药节点划分的原则与方法。

3.3 重视节点分离的分析与确定

在分析和确定节点分离时，对节点偏移的明确并没有很大的难度，其主要是在正常工艺参数与工艺参数之间产生偏离。在节点分离分析的过程中，主要对其引发偏离现象的原因进行分析，然后对偏离可能会引发的后果进行获取。但是不得不注意和重视原料药合成工艺自身的间歇性特征，其会影响节点划分的操作状态，在其间接性特征的影响下，同一设备或者相同设备都会有不同操作状态存在。因而在运用危险与可操作性分析法来对原料药合成工艺进行分析时，分析不同状态下设备运行的异常情况，能够对节点分析与确定结果的准确性进行更好的保障。

3.4 偏离原因的分析与控制方法

在对原料药合成工艺节点进行分析时，运用危险与可操作性分析法来对其工艺参数、引导词进行明确。如果二者之间有交叉现象存在，那么说明有偏离存在；如果二者之间没有交叉现象，则表示没有偏离产生。在工艺参数和引导词中，由于浓度组合而产生的偏差主要由于无添加剂、浓度不匹配以及有杂质存在等。而如果由于引发剂组合产生偏差，主要是由于引发剂加入的量不恰当、不科学或者没有加入引发剂等。如果是人工操作组合而产生的偏离，主要是由于一些操作步骤缺失或者人才操作不当所致。通过研究与总结，原料药合成工艺发生偏离主要是由于配方错误、操作失误、浓度或者流量不当、进料过早等多重原因影响。如果原料药配方错误，其会导致温度压力控制不稳定，和反应物种类也会产生不适应的情况，进而影响产品的获取。因此，原料药合成操作人员必须要按照原料药相关标准来进行严格操作和实施，防止一些有害物料污染原料主体。同时也要注重工作人员的教育与培训，明确岗位考核与评价机制，强化工作流程的监督与检查，规避工作人员操作风险。如果是由于流量或者浓度不足导致引发剂浓度较高，那么其结果是较为剧烈的，因而重视引发剂浓度的控制显得尤为重要。此外，由于受到原料药合成工艺间歇性特征的影响和作用，原料药合成设备的工作状态在不同时间段所呈现出来的状态也不同，因而在合成设备进行分析的过程中，如果因为故障导致出现偏离问题，要对故障情况进行详细分析，掌握其异常情况，使得系统的运行状态能够可控[4]。

3.5 明确评估风险等级的步骤

风险等级评估是危险与可操作性分析法的重要内容，对其步骤进行分析和明确，能够发挥出非常重要的作用与价值。通过对偏离情况与问题进行分析，能够对其风险等级进行评估，然后再评估安全设备及措施，最大化地将风险值降到最低，保持在可用范围之内。目前，应用较为广泛和普遍的风险等级评估方法主要是二维平面矩阵法，如果风险等级较高，那么需要保护层分析法进行辅助与配合，并提出良好的风险控制方法与措施。同时二维平面矩阵法的横轴代表着工况发生概率，而纵轴表示的是结果的程度，通过对设备仪表以及数据库中数据的分析，能够对事件发生概率进行计算与预知，从而更好地对原料药合成工艺设计安全性进行分析与掌握，有利于规避相关工艺设计风险，增强风险等级评估的效率与效果[5]。

4 结语

综上所述，在对原料药合成工艺设计方面的安全性展开分析时，分析方法主要有保护层分析法、故障假设分析法以及危险与可操作性分析法，而应用最为广泛且有效的方法就是危险与可操作性分析法，其能够对原料药合成工艺应用过程中存在的非安全因素进行分析与掌握，熟知危险与可操作性分析方法工艺设计的特征与流程、明确原料药节点划分原则、重视节点分离的分析与确定、偏离原因的分析与控制方法、明确评估风险等级的步骤等，不断提升原料药合成工艺应用的可靠性与安全性。