新型冠状病毒肺炎预后相关因素的研究进展

邓笑伟 常德

中国人民解放军总医院第三医学中心（北京100039）

新型冠状病毒肺炎（COVID⁃19）是由严重急性呼吸综合征呼吸病毒2（SARS⁃CoV⁃2）引起的急性呼吸道传染病［1］。截止目前，全球已有220 多个国家和地区报道COVID⁃19 病例，确诊已超过2000 万例，死亡超过80万例［2］。COVID⁃19的临床表现主要为发热、干咳和乏力等，多数为轻症患者，经过治疗后，体温恢复3 d 以上、呼吸道症状明显好转、肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善和连续两次痰、鼻咽拭子等呼吸道标本核酸检测阴性（采样时间至少间隔24 h）可出院［3］。从目前报道的病例看，虽然多数患者预后良好，但仍有少数患者病情危重，特别是合并有基础性疾病的COVID⁃19 患者［4］。目前已有多个可预测COVID⁃19 早期发生、发展和预后的指标，可以帮助临床医生早期甄别重症患者，采取相应的防治措施，减少COVID⁃19危重症带来的社会压力、心理负担和医疗支出。本文将对COVID⁃19 预后因素评价的最新研究进展进行总结，为临床防治提供新的依据。

1 一般临床特征

广义的临床特征包括疾病发生和发展过程中所有的临床特点，包括发病年龄、性别、临床表现、既往病史、个人史、婚育史、实验室检查、影像学检查和临床治疗等。COVID⁃19 有很多病毒性肺炎的共性，又具备其自身特性，很多临床特征与患者的预后密切相关，本文所述一般临床特征不包括实验室检查、影像学检查和临床治疗。目前，同COVID⁃19 预后相关且临床研究证据较为明确的一般临床特征主要包括年龄、性别和吸烟史，这些对早期评估COVID⁃19 患者病程转归、指导选择适宜治疗方案具有重要的意义。

1.1 年龄对SARS⁃CoV⁃2 最敏感的人群仍然是老年人群［5-6］。从目前全世界各地区COVID⁃19 病死率来看，欧洲处于第一位，可能同其经济发达和社会福利完善引起的人口老龄化有关。同时，老年人普遍免疫力低下，基础疾病较多，容易感染各种呼吸道病原体，也是导致其是SARS⁃CoV⁃2 易感人群的重要因素。与老年人群相比，儿童似乎不容易感染SARS⁃CoV⁃2。感染SARS⁃CoV⁃2 病毒的人群大部分是40 岁以上的成年患者，小于39 岁的患者只占10%。在感染SARS⁃CoV⁃2 的儿童群体中，很多患儿有一种与川崎病症状类似的多系统炎症综合征，这种炎症性疾病与早期疾病的严重程度没有关系，只是通过抗体测试发现感染了病毒，可能是由于儿童的早期炎症反应有效清除入侵病毒从而限制了COVID⁃19 的进展［7-8］。因此，对于高龄患者在评估病情、收住院和早期干预上应该更加积极，以避免病情恶化。

1.2 性别多个国家的统计报告均显示COVID⁃19 男性患者发病率和病死率均高于女性，可能是由于多数男性有吸烟、饮酒、熬夜等不良生活习惯，从而使肺部等器官更易受损，而且高血压、心血管疾病、糖尿病等潜在健康问题也与此有关［9］。严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）的感染人群中，男性比例也高于女性［10］。由于男女免疫系统有差别，X 染色体和性腺激素使得女性具有抵抗病毒感染的能力，女性患者的早期炎症反应有效控制了COVID⁃19 的严重程度。因此，相对于女性来说，男性是相对危险的人群，在诊断和判断病情转归上，需要考虑到性别的差异。

1.3 吸烟吸烟有害健康，作为一种明确的危险因子，吸烟会导致很多种疾病的发生，包括呼吸道感染、心血管疾病、肺部疾病、癌症、糖尿病和高血压等［11］。目前的研究表明，吸烟与COVID⁃19 患者的疾病严重程度和死亡呈正相关。可能是吸烟增加了人体罹患上述基础性疾病的风险，从而使其更容易感染SARS⁃Cov⁃2 以及增加了感染者病情加重、病程延长，甚至死亡的风险［12］。因此，不管是吸烟还是电子烟，都会减弱身体对疾病的防御能力，更难以抵抗SARS⁃Cov⁃2 的感染，对于该类人群或患者，都应采取积极戒烟的方式来保护自身和他人。

2 合并症

COVID⁃19 的合并症可累及机体多个系统，严重影响病情转归、患者的致残率和病死率。COV⁃ID⁃19 同其合并症间不一定有明确的因果关系，如高血压、糖尿病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、肥胖和癌症等都可以合并COVID⁃19，而且多个合并症可同时发生在一个COVID⁃19 患者身上。因此，早期关注COVID⁃19 合并症有利于评估病程转归、指导选择适宜治疗方案和采取相应的措施，最终降低患者致残率和病死率。

2.1 高血压世界多个疫区（武汉、纽约、伦敦等）的COVID⁃19 病例显示住院和危重症的COVID⁃19患者中高血压患者的总体发病率较高，虽然二者的相关性已明确，但是二者之间是否存在因果关系尚没有结论［13］。由于很多高血压患者使用肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮系统（RAAS）抑制剂治疗高血压，可能使得血管紧张素转换酶2（ACE2）的表达增加，而ACE2 是SARS⁃CoV⁃2 感染人体细胞的受体；另一方面也不除外由于高血压增加了肥胖、糖尿病和慢性肾脏疾病等并发疾病，从而使高血压患者更容易感染SARS⁃CoV⁃2［14-15］。然而，ACEI（普利类）/ARB（沙坦类）降压药是否会加重COVID⁃19高血压患者病情尚未明确。对于已经感染的CO⁃VID⁃19 轻型患者，若正在服用该类降压药，不建议更换；而重型患者，若血压已明显降低，应停用一切降压药物。对于未感染SARS⁃CoV2 的高血压患者，同样不建议随意停用或更改降压药。

2.2 糖尿病在COVID⁃19 患者中，糖尿病患者大约占10%，接近于普通人群的糖尿病发病率。然而，COVID⁃19 合并糖尿病的患者住院率和重症率更高。高血糖环境可导致免疫球蛋白糖基化，抑制主要组织相容性抗体Ⅱ（MHC⁃Ⅱ）表达、细胞毒性T 细胞和Th 细胞的激活，从而损伤机体的体液和细胞免疫功能；糖基化状态还可抑制体内白细胞、嗜中性粒细胞和自然杀伤细胞识别和杀伤被感染细胞的能力。此外，糖尿病患者全身各器官血氧供应减少易加重SARS⁃CoV⁃2 感染导致的低氧血症，加重各脏器负担，也更容易合并细菌感染。动物实验结果也提示糖尿病小鼠的ACE2 表达更高，使其更容易受SARS⁃CoV⁃2 的感染［16-17］。因此，对于COVID⁃19 合并糖尿病患者来说，在严格控制低血糖风险的情况下，需要严格控制血糖，加强糖尿病患者教育，有利于改善患者的预后。

2.3 心脑血管疾病国内外研究均提示COVID⁃19 患者中，心脑血管疾病患病率高，同普通病房患者相比，ICU 患者出现心脑血管疾病合并症的概率更高，合并心脑血管疾病患者的病死率显著高于总体病死率［18-19］。目前认为，RAAS 在所有心脑血管疾病的发病中发挥“重要”作用，其重要成分ACE2 是SARS⁃CoV⁃2 感染细胞的关键受体，也是联系COVID⁃19 与心血管疾病最重要的因子［20］。另一方面，心脑血管疾病患者感染SARS⁃CoV⁃2 后又会加重原有心脑血管疾病，从而使病死率大大增加。对于合并心脑血管疾病的COVID⁃19 患者，更应该采取更加积极的干预策略，尽早收住院，并加强原有心脑血管疾病的控制。

2.4 呼吸系统疾病慢性呼吸系统疾病和心脑血管疾病、癌症、糖尿病称为“四大慢病”，其典型代表是慢性阻塞性肺疾病和哮喘［21］。COVID⁃19 患者中，超过10%的死亡病例合并了慢性呼吸系统疾病。COVID⁃19 是一种急性呼吸道传染性疾病，主要通过飞沫吸入呼吸道，作用于肺部表达ACE2受体的细胞从而引起局部的炎症反应。慢性呼吸系统疾病患者的呼吸道清除能力下降、肺功能下降、免疫功能紊乱，导致该类人群更容易感染SARS⁃CoV2，感染后也更严重［22］。在治疗SARS⁃CoV2 引起的呼吸窘迫、炎症因子风暴和器官损伤时，往往会使用糖皮质激素，会导致机体对病毒清除能力下降，需格外谨慎。

2.5 肥胖肥胖是一种慢性代谢性疾病，可引起糖尿病、心脑血管疾病、高血压等，危害人体健康，是很多种疾病的危险因素。研究发现BMI 和年龄呈负相关，25%的COVID⁃19 患者BMI 超过了34.7 kg/m2，中位BMI 为29.3 kg/m2［23］；另一项研究提示年轻男性COVID⁃19 患者的病死率与BMI 显著相关［24］。可能原因是肥胖患者体内膈膜下脂肪影响呼吸，同时脂肪代谢可产生促炎分子，激发了人体的炎症反应，破坏了正常的免疫系统，从而使肥胖患者更容易感染SARS⁃CoV⁃2，感染后的患者也更易向重症发展［25］。近期也有研究发现肥胖可能会干扰COVID⁃19 疫苗的有效性。因此，同其他COVID⁃19 患者相比，肥胖者感染SARS⁃CoV2 和病情恶化几率更高，预后效果更差，应该更早干预和采取更加积极的措施。

2.6 癌症癌症在发生发展过程中，患者机体免疫应答普遍下降；手术的应激状态、化学药物治疗或者放疗等方法也会损伤机体免疫功能，导致癌症患者更易感染SARS⁃CoV⁃2。中国疾病预防控制中心分析了44 672例COVID⁃19患者的临床资料［26］，在所有合并基础疾病患者中，癌症患者占0.5%，病死率为5.6%，是该项统计中COVID⁃19 总体患者病死率的2.4 倍。因此，对于癌症患者，其感染SARS⁃CoV⁃2 的风险高，感染后发生重症的风险和病死率更高，临床上应多予以关注此类患者［27］。

3 血清学指标

血清学指标不仅可以诊断COVID⁃19，还可以用于监测病情变化，判断病情转归和治疗后的效果评估。目前证实可用来判断预后的指标主要包括外周血细胞学、血生化、凝血状态和炎症标志物等。

3.1 外周血细胞学指标白细胞是人体防御系统的重要组成部分，SARS⁃CoV⁃2 感染人体后，白细胞被消耗和破坏，同时SARS⁃CoV⁃2 抑制人体骨髓造血功能，导致白细胞减少。一旦发生细菌感染，白细胞和中性粒细胞数量增加，往往是其预后差的早期表型［28］。COVID⁃19 的病程中，淋巴细胞一直处于较低水平，包括CD4+T 细胞和CD8+T 细胞，有研究表明感染SARS⁃CoV⁃2 的重症和死亡患者中，血液中淋巴细胞百分比与COVID⁃19的严重程度和预后呈负相关［29］；笔者的既往研究也显示淋巴细胞、CD4+T 细胞和CD8+T 细胞同COVID⁃19 患者体内病毒的持续时间成负相关［30］。因此，高中性粒细胞和淋巴细胞的比率也被认为是COVID⁃19 患者预后的重要指征。血小板是血液的组成部分之一，可在血管受伤部位聚集，同凝血因子一起形成血凝块，进而起到止血的作用。COVID⁃19 重症感染病例由于弥散性血管内凝血或脏器微循环广泛凝血导致血小板数量明显减少，出血风险加大，影响了病程的进展和转归［31-32］。

3.2 血生化指标血生化检查是指检测血液中的蛋白质、糖类、酶、离子及多种代谢产物的含量多少，反映了各个脏器的功能和状态，有利于帮助临床医师监测患者病情和判断疗效［32］。SARS⁃CoV2感染人体后引发的炎症因子风暴或者病毒入血所致的病毒血症会间接或直接诱发心脏、肝脏、肾脏等多个脏器和系统功能损害，甚至导致器官功能衰竭和多种生化代谢指标异常。低蛋白血症、高血糖、氮质血症、高肌酐、转氨酶升高、乳酸脱氢酶升高和高心肌肌钙蛋白I 等被认为是影响COVID⁃19 患者预后的重要因素［33］。

3.3 凝血指标COVID⁃19 患者，特别是危重症患者，由于炎症因子风暴或者病毒自身的作用，损伤血管内皮诱发血管通透性增加，激活机体凝血级联反应，出现微血栓和弥散性血管内凝血，再激活机体的纤溶系统，凝血酶原时间等凝血指标出现异常，与患者预后密切相关［34］。D⁃二聚体是纤溶酶溶解纤维蛋白聚合体后形成的片段产物聚合体，反映体内存在凝血状态和继发性纤溶亢进，较低的D⁃二聚体水平可用于排除静脉血栓，较高的D⁃二聚体水平表明激活凝血和随之而来的纤溶过程，是静脉血栓栓塞的危险因素。多项研究表明COVID⁃19患者D⁃二聚体水平升高的COVID⁃19患者严重程度与结局之间存在高度相关性，在国内外的指南均建议对COVID⁃19 患者进行D⁃二聚体检测，D⁃二聚体被认为是判断预后的一个重要参数［35-36］。

3.4 炎症标志物炎症标志物指的是临床诊治中判断炎症状态的指标，例如C 反应蛋白、降钙素原、铁蛋白、白细胞介素⁃6 以及血清淀粉样蛋白A等。通过炎症标志物水平的高低能判断是否产生炎症和炎症的严重程度。SARS⁃CoV⁃2 进入宿主细胞后不断繁殖，激活免疫细胞并释放大量炎症因子，病毒本身或者炎症因子损伤组织后，引发更加严重的炎症反应。炎症标志物水平反应了体内的炎症状态和程度，全身炎症反应高的患者易合并多器官功能衰竭，预后差。在COVID⁃19 患者中，炎症标志物在初筛病原体、监测病程和转归、调整药物治疗策略以及判断患者预后均有重要临床价值［37-39］。

4 总结与展望

自从2019年COVID⁃19 疫情爆发以来，迅速在全球传播，已经成为近100年以来全球最严重的公共卫生事件，至今仍没有得到有效控制，严重威胁了人类健康。当机体接触SARS⁃CoV⁃2 后，每个人都有感染的风险，大部分感染者通过自身免疫力可痊愈，其中有些感染者需要重症监护或呼吸机辅助治疗，甚至可能会死亡。因此，正确判断患者的转归、尽早采取相应的措施和选择适宜治疗方案对患者的预后具有重要意义。年龄≥50 岁、男性、吸烟、存在合并症（例如高血压、糖尿病、心脑血管疾病、COPD、肥胖、恶性肿瘤）、淋巴细胞减少、血小板减少症、肝、肾功能不全或心肌损伤、炎性标志物升高（C 反应蛋白、降钙素原、铁蛋白）、D⁃二聚体升高以及白细胞介素⁃6 上升等均为COVID⁃19 的危险因素［40-41］。本文将患者的一般临床特征、合并症和血清学指标等三方面进行总结，说明了COVID⁃19 预后相关影响因素，以期快速、准确地评价COVID⁃19 患者病程转归和预后，为减少重症感染者、降低病死率和致残率提供临床理论依据。